林東昕：DNA甲基化是癌癥早篩指標“潛力股”

“新冠疫情早期，我們就研發出了核酸檢測試劑，可以確定誰被感染、誰需要隔離和治療。但遺憾的是，人類有很多種嚴重疾病，例如癌癥，目前為止還沒有出現像新冠核酸檢測這樣簡單的方法，甄別誰容易得或者要得癌癥。”中國工程院院士、中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院病因及癌變研究室主任林東昕說。

據林東昕介紹，1980年我國有117萬腫瘤患者，當時以胃癌、肝癌、食管癌、子宮頸癌為主；1985年后數量增到152萬人，肺癌、大腸癌、乳腺癌等病例顯著上升。進入本世紀，我國癌癥年發病數突破200萬，2014年為380萬人，2020年上升到457萬人、死亡281.4萬人。

傳統篩查技術存在局限

更為揪心的是，我國常見惡性腫瘤的五年生存率較低。根據2019年國家癌癥中心相關數據，從食管癌、胃癌和結直腸癌來看，早期進行診療，三種癌癥的五年生存率可以分別達到93%、98%和75%，而晚期的五年生存率只有20%、8%和44%。

林東昕表示，立足新時期醫療衛生體系下的腫瘤防治政策，應推進腫瘤預防知識的普及，加強腫瘤發生機制的多學科綜合性基礎研究投入。特別是我國的臨床研究中心、三甲醫院等要有計劃、有組織地開展和提升腫瘤臨床研究，切實加強腫瘤預警、預測和早篩方法的研究投入，使一些常見腫瘤能夠被早期發現和治療，以提高治愈率、降低醫療費用。

“腫瘤不是一瞬間發生的，會經歷正常細胞、異常細胞、癌前病變、侵襲性腫瘤、腫瘤擴散等過程，其中有非常大的空間可以通過檢測進行預防，這是很關鍵的概念。”林東昕說。

目前，市面上已經有多種癌癥早篩早診的技術和方法，包括體液生化和細胞檢查，如血液腫瘤標志物、脫落細胞涂片等；影像學檢查，如乳腺X線照相、胸部低劑量CT、B超等；內窺鏡檢查，如消化道內鏡檢查、陰道鏡檢查等。

“但這些方法目前靈敏度低、特異性不高，而且有創傷，比如消化道內鏡檢查有可能出血，而且價格比較貴。沒有癥狀的人依從性比較差，不太愿意做這些檢查。另外，通量很低，不適合于人群的篩查，就像胃鏡、腸鏡，一天可能做不了多少患者，也沒有那么多的專業醫生做。”林東昕說。

《21CC中國癌癥早篩趨勢報告2021》顯示，傳統癌癥篩查技術中，影像學篩查往往只能發現較大腫瘤，且發現腫瘤的時間較晚，射線也可能對患者身體造成損傷，同時還面臨醫療資源有限的問題；內鏡篩查主要缺陷在于醫療資源有限，同時作為一種侵入性檢測，過程存在較大不適感，患者依從性較差；PSA、AFP等腫瘤標志物的檢測在臨床中應用廣泛，但是普遍存在靈敏度、特異性不足等問題，出現假陽性和假陰性的概率大。

林東昕表示，真正的有效篩查不僅能檢測出腫瘤，還能在特定的人群中降低某種腫瘤的發生率或死亡率，從而提高治療效果，這才是醫學上真正有用的篩查。

DNA甲基化最有前景

癌癥是一種基因病，發生發展過程中，在細胞形態學改變之前已經發生了基因結構或功能的改變。那么是否可以利用DNA分子的改變實現有效篩查呢？林東昕認為，闡明控制癌變過程的關鍵基因或產物改變，是研發癌癥早篩早診技術必不可少的基礎。

但是林東昕指出，以突變DNA進行癌癥早篩存在一定局限性。對30種腫瘤及正常器官的DNA突變研究顯示，大于30%的正常組織樣本中能檢測出腫瘤驅動基因的DNA突變，表明如果用DNA突變作為癌癥篩查指標，勢必會出現假陽性的結果。

林東昕認為，在這種情況下，DNA甲基化是目前最有前景的癌癥早篩指標。因為正常細胞與癌細胞的DNA甲基化模式有顯著差別，因此可以用DNA甲基化作為篩查指標，而癌癥早期就有DNA甲基化修飾的改變，且DNA甲基化比較穩定，可以在血液里通過游離的DNA發現DNA甲基化。

此前，有相關研究建立了12.8萬人的前瞻隊列，采集外周血樣本后隨訪16年，其中234人發生了淋巴瘤。基于疾病發生前的cfDNA（游離DNA）甲基化構建腫瘤預測模型，準確率高達96.3%。

目前國內多家企業也在研發基于DNA甲基化等技術的癌癥早篩產品。林東昕表示，其實基于cfDNA甲基化的腫瘤早篩技術研發也存在一些問題，例如重亞硫酸鹽測序的方法比較落后，非從頭甲基化測序，特異度很高但靈敏度不太高，國內相關多癌種篩查項目覆蓋癌種較少，以及可以用于檢測但不能用于篩查等。

林東昕表示，目前出現了新型甲基化測序技術Caberent—— 一種酶轉化法的DNA甲基化測序，具有基因組覆蓋度高、具有單堿基分辨率、無需重亞硫酸鹽轉化、高靈敏度等優勢。

“同時我們還在做原創性研究，希望構建中國人多種腫瘤的DNA甲基化圖譜。我們有相關的資源和腫瘤標本，用這些進行血液里cfDNA甲基化的研究，希望能夠全面深度解析各種腫瘤特有和共有的異常DNA甲基化的改變情況，目的是找到最好的技術，讓早篩早診更精準和簡便可行，同時做前瞻性隊列研究，以檢驗這些方法能否真正有效果。”林東昕說。