柳素玲組免疫抑制相關分子IL1R2調控乳腺腫瘤干細胞機制

　　國內外的研究表明，包括乳腺癌在內的多種腫瘤組織內存在一小部分致瘤能力特別強、分化程度極低的細胞，它們具有干細胞的自我更新及多向分化特性，稱為“腫瘤干細胞（cancer stem cells），在乳腺癌中亦可稱為乳腺腫瘤起始細胞（breast tumor initiating cell）。乳腺腫瘤起始細胞的富集被認為是造成腫瘤異質性，進而導致癌癥復發以及放化療治療抵抗的重要原因【1】。AI-Hajj, Max S. Wicha教授等在2003年提出并確定標記乳腺腫瘤起始細胞的CD24-CD44+分子組合【2】，2007年他們課題組再次發現乙醛脫氫酶（Aldehyde dehydrogenase, ALDH）同樣可以標記乳腺腫瘤起始細胞【3】。后續的研究顯示，這兩種分子標志物代表的乳腺腫瘤起始細胞群具有一定區別和聯系，柳素玲教授的前期研究便發現這兩種分子標志物分別標記了乳腺腫瘤起始細胞群的兩種形態，即上皮-間質細胞轉化樣（CD24-CD44+，間質樣）形態和間充質-上皮細胞轉化樣（ALDH+，上皮樣）形態，相對應地分別在乳腺癌的轉移和增殖過程中發揮著關鍵作用【4】。而兩種分子標志物共同標記的ALDH+CD24-CD44+乳腺癌細胞則是更小一群具有相對更強成瘤能力、轉移能力和耐藥能力的乳腺腫瘤起始細胞群。針對ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤起始細胞的全轉錄組測序提示，這群細胞中干細胞多潛能相關信號通路和腫瘤微環境重塑相關分子表達出現了激活【5】，但具體的分子調控機制仍需要更多的研究和探索。

　　2019年11月14日，復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院柳素玲課題組在Advanced Science雜志發表題為IL1R2 Blockade Suppresses Breast Tumorigenesis and Progression by Impairing USP15-Dependent BMI1 Stability的文章，揭示了免疫抑制相關分子IL1R2維持乳腺腫瘤細胞干性和促進乳腺癌發展的具體分子機制。

　　為了探索ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤干細胞群的關鍵調控分子及其靶向干預策略，該研究團隊從構建三陰性乳腺癌病人來源的移植瘤（PDX）模型小鼠做起并成功分選出移植瘤組織中干性最強的ALDH+CD24-CD44+乳腺腫瘤起始細胞，并對它們進行RNA 測序分析。而后他們將乳腺腫瘤起始細胞中獲取的差異表達基因與直接來著于乳腺癌患者的乳腺癌和癌旁正常乳腺組織的RNA 測序結果進行了比較，發現免疫抑制相關分子IL1R2 在乳腺腫瘤干細胞和乳腺癌組織中表達顯著上調。白介素1受體2（Interleukin 1 receptor type 2, IL1R2）是一種白介素1（Interleukin 1）誘餌受體，它可以通過與白介素1受體1（Interleukin 1 receptor type 1, IL1R1）相似的胞外結構域競爭性地結合共同的配體IL1α或IL1β，同時由于IL1R2相比于IL1R1缺少胞內的TIR結構域，因而最終競爭性抑制了IL1/NFκB信號通路的激活。

　　柳素玲教授團隊的分析結果顯示，IL1R2 基因表達水平和乳腺腫瘤起始細胞所占比例密切相關，并影響了腫瘤細胞的生長和遷移，以及乳腺腫瘤起始細胞的自我更新。高表達IL1R2 的乳腺癌患者往往預后不良。機制上， RNA-seq分析發現IL1R2參與了BMI1相關信號通路調控。該研究團隊通過通過大量實驗證明，IL1β可以與IL1R2結合并促進IL1R2的胞內段發生剪切和釋放，胞內段IL1R2（ICD-IL1R2）而后可以與位于細胞核內的去泛素化酶USP15相結合，促進了USP15對BMI1的去泛素化酶活性，最終穩定了BMI1在乳腺腫瘤起始細胞中的表達。BMI1是PRC1復合物的核心成分, 過去的研究顯示BMI1在干細胞的自我更新和分化過程中發揮了重要的調控作用【6】。不僅如此，該團隊為了探索IL1R2作為乳腺腫瘤治療靶點的潛力，自行訂制了IL1R2中和性抗體并進行了大量體內外實驗，研究結果顯示IL1R2特異性中和性抗體可以顯著地降低乳腺癌細胞中IL1R2和BMI1蛋白的表達，同時還可以有效抑制體乳腺腫瘤細胞的生長、轉移和干性維持。

　　綜上，該研究為針對乳腺癌靶向治療在乳腺腫瘤起始細胞這個突破口上找到了一個明確有效的靶點。

　　據悉，復旦大學生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院張立行副研究員、博士研究生強健坤、楊小利為論文共同第一作者，柳素玲教授為通訊作者。

　　原文鏈接：

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201901728

　　參考文獻

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