“夢之隊”照亮“漸凍癥”治療之路

　　“一個好漢三個幫”，隨著科技發展和專業知識日益豐富，突破性科學進展需要一個團隊為之努力。但是科學合作并不容易開展，能不能找到合適的人是一個問題，尤其可被理解的是大家都在考慮學術競爭和思想保護。更實際的挑戰是如何突破時區地開展會面、交流想法和開展研究。

　　但是，如果你們是相同觀點的支持者，合作可能很容易開展。

　　三年前，一群來自倫敦不同研究機構的臨床神經學家、分子生物學家和計算機科學家們決定共同解決肌萎縮側索硬化（ALS），也被稱之為運動神經元病（motor neuron disease，MND）患者運動神經元死亡的奧秘。

從左至右：Nick Luscombe、Rickie Patani、Raphaelle Luisier和小嬰兒Agnes、Giulia Tyzack和Jernej Ule.

　　作為一名臨床神經學家，Rickie Patani親眼看到ALS對患者的可怕影響。“這真是一種毀滅性的疾病，”他說。“病人逐漸失去移動、吃飯和說話的能力，最后連呼吸都被剝奪了。”

　　(ALS患者Stephen William Hawking，1942-2018)

　　“我們試圖揭示導致ALS的分子事件，希望有朝一日為病人開發切實有效的治療方法。”

　　嫌疑犯

　　之前的研究表明，遺傳性ALS患者往往攜帶影響RNA正常發揮的基因突變，因此，疾病可能牽涉到在ALS基因編碼、解碼、調節和表達中起重要作用的RNA的監管失調。

　　團隊中的Jernej Ule博士是RNA專家，然而，在他比較了健康人和患者的運動神經元RNA測序結果后也參不透完整事件。

　　倒流時光

　　利用最先進的干細胞技術，Rickie實驗室的科學家們從健康志愿者和ALS患者身上采集皮膚細胞，并將其轉化成具備分化為多種其他細胞類型能力的干細胞。然后使用特定化學信號引導干細胞變成運動神經元，以便實驗研究。

　　“通過逆轉時鐘，我們得以觀察到隨著時間推移運動神經元都發生了什么才導致的疾病，”Rickie實驗室的研究員Giulia Tyzack說。“真是太神奇了！”

　　挖掘寶藏

　　Jernej和 Rickie將疾病不同發展階段的RNA測序數據交給Nick Luscombe和Raphaelle Luisier，希望通過深入分析找到出了什么問題。Nick和Raphaelle Luisier是技術嫻熟的生物信息學專家，他們開發了先進的計算技術來研究這些生物數據。

　　Raphaelle Luisier說：“最初我們采用常規分析，沒有檢測到健康和患病神經元RNA序列任何差異。但我們知道這其中一定有什么東西出錯了，才導致ALS運動神經元死亡。所以，我們編寫了一個新的程序繼續深入挖掘遺傳密碼。當結果出來后，我們知道我們走對了。”

　　正常的RNA序列，不編碼蛋白質的部分通常在RNA轉化為蛋白質之前就被剪切掉，但是，在ALS運動神經元中，RNA的剪切效率不如健康神經元高。研究人員發現，一種名為SFPQ的蛋白質正常應該位于細胞核內，但是在患病細胞中，它們卻從細胞核中跑出來了。

　　破案

　　研究小組在遺傳性ALS人類干細胞模型中發現這些分子標記以后，在動物模型中進一步得到了驗證。但是，這些情況也適用于非遺傳形式的疾病嗎？于是，他們檢視了死亡后患者的脊髓組織。在這些標本中，他們也發現了SFPQ蛋白損失。至此，研究結果得出，在實驗室培養細胞、小鼠模型和尸檢組織中，SFPQ蛋白都是ALS的一個重要分子標志。

　　“現在，我們找到了與ALS患者運動神經元死亡直接有關的事件，我們就可以開始思考如何開發新方法來診斷和治療這種疾病，”Rickie說。

　　從2016年夏天開始，來自不同團隊的科學家們將運動神經元發育的細胞模型、蛋白質-RNA相互作用和生物統計分析學相結合，共同揭示了ALS的潛在病因，為干預和治療開辟了新的機會。這項研究表明，在科學領域“三個臭皮匠賽過諸葛亮”這句話同樣適用。