梳理心臟再生最新研究進展

在心臟病發作后，死亡的心肌組織會由瘢痕組織替代。不過，瘢痕組織與心肌的搏動方式不相同，因而心臟的“泵血”能力下降。近年來，科學家們采用多種手段將心臟瘢痕組織和其他組織中的成纖維細胞直接重編程為心肌細胞。這一突破性的成果為未來的臨床試驗和心臟病患者治療奠定基礎。基于此，小編針對這一方面的最新進展，進行一番盤點，以饗讀者。

1.Circulation Res：導入miR-294可讓成體心臟細胞重獲再生能力
doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.314223

到了成年時，心臟不再能夠補充受傷或患病的細胞。因此，心臟病發作等事件可能是災難性的，比如導致大量細胞死亡和永久性功能下降。然而，在一項新的研究中，來自美國天普大學路易斯-卡茨醫學院的研究人員發現，即使在嚴重的心臟病發作后，也有可能扭轉這種損傷并恢復心臟功能。這是首次證實一種非常小的稱為miR-294的RNA分子當被導入到心臟細胞中時，能夠重新激活心臟細胞增殖并改善遭受類似于人類心臟病發作的事件的小鼠的心臟功能。相關研究結果于2019年6月21日在線發表在Circulation Research期刊上，論文標題為“Transient Introduction of miR-294 in the Heart Promotes Cardiomyocyte Cell Cycle Reentry After Injury”。

圖片來自CC0 Public Domain。
論文共同通訊作者、天普大學路易斯-卡茨醫學院代謝疾病研究中心生理學助理教授Mohsin Khan博士說道，“在之前的研究中，我們已發現miR-294在發育中的心臟中積極地調節細胞周期。但是出生后不久，miR-294就不再表達了。”

在維持心肌損傷后，這些小鼠連續用miR-294治療兩周。在治療兩個月后，這些研究人員觀察到它們的心臟功能明顯改善，受損組織面積減少。對經處理的心臟細胞的檢查揭示出細胞周期再進入的證據，表明這些細胞已被重新激活，因而重新獲得產生新細胞的能力。他們還能夠控制miR-294的表達，使得它開啟或關閉，因而可以決定心臟中的增殖活動水平。

2.Cell Stem Cell：構建單細胞圖譜，將心臟瘢痕組織細胞重編程為健康的心肌細胞
doi:10.1016/j.stem.2019.05.020

每年有79萬名美國人遭受心臟病發作，這會讓受損的瘢痕組織存在于心臟中，并限制心臟的高效跳動能力。但是，如果科學家們能夠將稱為成纖維細胞的瘢痕組織細胞重編程為健康的心肌細胞會怎樣呢？人們通過實驗室實驗和小鼠研究在這方面取得了很大進展，但人類心臟重編程仍然是一項巨大的挑戰。

如今，在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校和加州大學歐文分校的研究人員首次開發出一種穩定的可重復使用的將人成纖維細胞重編程為心肌細胞的簡約平臺。通過利用最新的單細胞技術和數學模擬，他們繪制出高分辨率的分子路線圖，以便指導精確和有效的重編程。相關研究結果于2019年6月20日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Single-Cell Transcriptomic Analyses of Cell Fate Transitions during Human Cardiac Reprogramming”。論文通訊作者為北卡羅來納大學教堂山分校麥卡利斯特心臟研究所副主任、病理學與檢驗醫學副教授Li Qian博士。

Qian和她的團隊將三種基因Mef2c、Gata4和Tbx5的混合物以特定的優化劑量導入人心臟成纖維細胞中。為了提高效率，他們篩選了一系列補充因子并鑒定出一種稱為MIR-133的小RNA分子。將MIR-133添加到這種三基因混合物中---以及進一步的體外培養調整---可以高達40%～60%的效率將人心臟成纖維細胞重編程為心肌細胞。

接下來，Qian團隊試圖解答這種將人心臟成纖維細胞轉化為心肌細胞的過程如何發揮作用。為了解答這個問題，他們研究了整個重編程過程中細胞的分子變化。他們的分析鑒定出這個重編程過程中的一個關鍵點，即細胞必須“決定”是繼續向前變成心肌細胞，還是后退繼續維持它們之前的成纖維細胞命運。一旦這個過程開始啟動，一套信號分子和蛋白將細胞推向不同的分子途徑上，這決定了它們產生的細胞類型。

這些研究人員還構建出一種獨特的細胞命運指數（cell fate index）來定量評估這種重編程過程的進展。通過使用這種指數，他們確定人類心臟重編程的進展速度比先前描述的小鼠心臟重編程慢得多，這揭示了物種和重編程條件之間的關鍵差異。

3.Development：揭示心臟發育過程中的細胞信號
doi:10.1242/dev.172619

在心臟發育的后期，心內膜(細胞的內層)和心肌(心肌)之間的相互作用是至關重要的。而在心臟發育的最初階段，這兩個細胞層之間的信號傳遞一直比較難研究。 

如今，醫學博士H. Scott Baldwin和他的同事建立了一個模型，在體外探索心內膜與心肌的相互作用。他們發現去除心內膜細胞可以減少收縮心肌細胞的數量和心肌特異性基因的表達。生長因子Bmp2的加入在一定程度上挽救了心肌細胞的成熟和功能。

發表在《Development》雜志上的這項研究為心內膜在早期心肌發育中的作用提供了直接證據，并可能指導基于干細胞的心肌生成療法。

研究結果還指出，早期發育過程中心內膜與心肌相互作用的改變可能會導致先天性心臟缺陷。在近1%的活產嬰兒中，先天性心臟缺陷仍然是導致出生缺陷死亡的主要原因。

4.PNAS：重大進展！發現胎盤干細胞能夠再生心臟，有望開發出新型干細胞療法來治療心臟病
doi:10.1073/pnas.1811827116

在一項新的研究中，來自美國西奈山伊坎醫學院的研究人員證實在動物模型中，來自胎盤的稱為Cdx2細胞的干細胞能夠在心臟病發作后再生健康的心臟細胞。這些研究結果可能代表了一種再生心臟和其他器官的新療法。相關研究結果發表在2019年5月20日的PNAS期刊上，論文標題為“Multipotent fetal-derived Cdx2 cells from placenta regenerate the heart”。

圖片來自PNAS, 2019, doi:10.1073/pnas.1811827116。

論文通訊作者、西奈山伊坎醫學院心血管再生醫學主任Hina Chaudhry博士說道，“Cdx2細胞在歷史上被認為僅在早期胚胎發育過程中產生胎盤，但是在此之前從未顯示出再生其他器官的能力，這就是這項研究如此令人興奮的原因。這些發現也可能為除心臟之外的其他器官開發再生療法鋪平道路。它們看起來就像是一群超動力的干細胞，這是因為它們能夠靶向損傷部位，通過循環系統直接遷移到損傷部位，而且能夠避免遭受宿主免疫系統排斥。”