1.與阿卡波糖、氯貝丁酯、美巴那肼、磺胺類藥物（如復方新諾明、磺胺異唑、磺胺嘧嘧啶等）、氟喹諾酮類藥物、唑類抗真菌藥物、單胺氧化化酶抑制劑、非甾體類抗炎藥、桉樹、人參、車前草、圣約翰草、蘆薈、苦瓜、葡甘露聚糖、硫辛酸等合用，發生低血糖的危險增加，合用時應注意監測血糖及調整劑量。
2.與β-腎上腺素受體阻斷藥合用，可發生低血糖、高血糖、高血壓，可能與β阻滯及改變葡萄糖代謝有關，必須合用時應謹慎。
3.葡糖胺可能降低抗糖尿病藥物的作用，其可能機制是通過競爭性抑制胰島β細胞的葡萄糖激酶及改變周圍組織對葡萄糖的攝取，從而減弱胰島素分泌，合用時應監測血糖。
4.甘草可致低血鉀，加重葡萄糖不耐受，從而減低抗糖尿病藥物的作用，引起高血糖，兩者合用時應謹慎。
5.使用碘塞羅寧可能引起血糖升高，使環己乙酰苯磺脲需要量增加，合用時應注意監測血糖。
6.利福布丁可能增加環己乙酰苯磺脲代謝，使環己乙酰苯磺脲血藥濃度降低，作用減弱，合用時應注意調整劑量。
7.與卟菲爾鈉合用可能增加光敏反應，導致組織損傷，合用時應謹慎。
8.與考來替泊合用可使考來替泊藥效降低。藥物-酒精/尼古丁相互作用：1.環己乙酰苯磺脲可能引起雙硫侖樣反應，出現面色潮紅、發麻、頭痛、頭昏眼花、惡心、憋氣等不適，用藥期間宜避免飲酒，或于飲酒前服用阿司匹林等解熱鎮痛藥以減輕該反應。
9.酒精可通過影響糖異生引起低血糖或高血糖，應引起注意。