武漢大學新型聚酮合酶研究獲進展

發布時間：2022-03-02 17:39 原文鏈接：武漢大學新型聚酮合酶研究獲進展

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C-C鍵形成是有機分子的構成基礎，也是化學及其他相關領域的核心科學問題，新型聚酮合酶的發現可以為未來開發C-C合成工具提供全新的思路。近日，中國科學院院士、武漢大學藥學院教授鄧子新團隊在聚酮生物合成領域取得新進展，相關成果在線發表在《德國應用化學》。

聚酮化合物作為天然產物六大類型中的一個重要類型，包含了上萬個活性天然產物，是新藥發現的重要源泉，代表性成員如臨床上使用的四環素、洛伐他汀及伊維菌素等。盡管數量龐大且結構紛繁復雜，聚酮的生物合成方式卻非常保守，均由聚酮合酶(polyketidesynthase)通過催化縮合簡單的小分子砌塊形成。

據了解，根據聚酮合酶的結構以及碳-碳(C-C)鍵的合成方式不同，聚酮合酶可分為三種類型。其中，I型聚酮合酶為含有多個結構域的大分子量酶，其C-C鍵的形成主要由酮基合成酶結構域(KS domain)、以線性方式催化合成；II型聚酮合酶是由多個獨立的單功能酶組成的酶系，其C-C鍵的形成主要由一類特殊的酮基合成酶異源二聚體(KSα-KSβ)通過迭代縮合方式合成；III型聚酮合酶，則是由一個同源二聚的酮基合成酶(KS)構成，以迭代縮合方式合成簡單的黃酮類化合物。

Asukamycin是結節鏈霉菌產生的一類聚酮化合物，結構上含有兩個末端基團不同的反式三烯上下鏈。研究人員通過解析上鏈的形成機制，發現一類新的聚酮合酶。雖然該聚酮合酶與II型聚酮合酶類似，也是由多個游離的酶組成，但存在本質上的不同，其利用了一對特殊的Ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (KAS III)同源蛋白(AsuC3，AsuC4)作為C-C鍵合成工具，催化合成了聚酮碳鏈。

通常情況下KAS III只負責II型聚酮以及脂肪酸生物合成的起始階段。該研究發現AsuC3，AsuC4既具有起始功能，還具有催化C-C鍵延伸的能力。通過與酮還原酶(AsuC7)，脫水酶(AsuC8/C9)配合，AsuC3，AsuC4可以獨立的以迭代循環的方式形成聚烯長鏈。此外，AsuC3，AsuC4還具有極其寬泛的底物譜，能夠識別最短2個碳、最長11個碳的各類環狀、支鏈、直鏈飽和及不飽和的酰基CoA底物，展現了強大的C-C鍵合成能力。最后，基因組分析發現，此類聚酮合酶還存在于許多微生物基因組中，暗示著這一發現具有廣譜性。

武漢大學藥學院博士研究生閆曉麗為第一作者，教授瞿旭東為通訊作者，武漢大學為第一署名單位。該工作得到了國家重點研發計劃以及自然科學基金的支持。上海交通大學生命科學技術學院儀器共享與技術服務平臺對該工作給予了支持。

相關論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202200879