武漢大學Cell子刊發表藥物研究新成果

　　來自武漢大學、劍橋大學的研究人員在新研究中，首次在分子水平上揭示出了慶大霉素（gentamicins）的生物合成機制，研究結果報告在5月22日的《chemistry & biology》雜志上。

　　武漢大學藥學院的孫宇輝（Yuhui Sun）教授和劍橋大學生物化學系的Peter F. Leadlay教授是這篇論文的共同通訊作者。孫宇輝教授2010年從劍橋大學回國任教，并入選湖北省楚天學者特聘教授，其主要研究領域為微生物來源天然產物生物合成的分子遺傳學、生物化學及合成生物學。

　　慶大霉素是由絳紅小單孢菌(Microm onosporapurpura)和棘孢小單孢菌(Micromonospora echinospora)發酵產生的一種氨基糖苷類廣譜抗生素，其能夠通過干擾起始（initiation）、密碼子保真度和易位來抑制蛋白質合成。人們從棘孢小單孢菌中分離出的是慶大霉素C復合物。慶大霉素C復合物是治療嚴重革蘭氏陰性菌感染的主要成分。它還有望作為一種先導藥物用于治療與提前終止密碼子相關的一些遺傳疾病，并作為NCI-H460肺癌細胞的致敏劑提高各種抗癌藥物的療效。不幸的是，這些極其重要的藥物具有嚴重的腎損傷和聽力損失風險。詳細了解其生物合成信號通路有助于生成更安全、廉價的慶大霉素。

　　通過分析缺失單個和多個特異基因的菌株中累積的慶大霉素相關代謝產物，生物轉化特異中間體，以及采用純化重組酶分析個別的步驟，研究人員確定了慶大霉素生物合成的一些關鍵特征。

　　他們首次證實了慶大霉素生物合成途徑的代謝中間產物慶大霉素X2是引發慶大霉素多組分合成的一個關鍵中樞。radical SAM依賴性甲基轉移酶GenK可過在C-6′位催化慶大霉素X2發生C-甲基化作用形成G418,使得代謝支路導向形成慶大霉素C2、C2a和C1；而黃素脫氫酶GenQ可催化其C-6′位發生氧化脫氫反應產生6’-DOX，最終導向形成慶大霉素C1a和C2b。此外，研究人員還揭示出了一些磷酸吡哆醛依賴性酶GenB2、GenB3和GenB4參與了其中的一些步驟。

　　通過更密切地確定棘孢小單孢菌這一信號通路的分子酶學，這項研究工作為未來在可擴展及可持續的合成生物學過程中開展氨基糖苷類抗生素高效定向優化和創新提供了理論依據。