非天然氧化酶工具箱助力紫杉烷新結構高效合成

　　華東理工大學生物工程學院教授郁惠蕾課題組開發出一種紫杉烷非天然氧化酶工具箱，能夠實現紫杉烷骨架C-4、C-6、C-10、C-11、C-12和C-13位點的區域和立體選擇性氧化，實現了15個紫杉烷新結構的高效合成，也為人工重構紫杉醇及其類似物高效合成路線奠定了基礎。相關研究成果近日發表于《自然-通訊》。

　　紫杉醇（Taxol?）是一種四環二萜類化合物，具有卓越的抗癌功效，其結構衍生物多西他賽與卡巴他賽同樣被廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療。目前紫杉醇主要依靠半合成法制備，仍需從紅豆杉針葉中提取關鍵前體10-脫乙酰巴卡亭III。近年來，紫杉醇天然生物合成途徑的逐步解析，但下游紫杉烷氧化修飾步驟仍是阻礙紫杉醇生物合成研究的最大瓶頸，紫杉醇異源生物合成依然困難重重。

　　面對天然紫杉烷氧化酶的技術局限，研究團隊另辟蹊徑，尋找非天然的紫杉烷氧化酶替代方案。研究團隊從29 種真菌來源的過氧化物酶和過加氧酶中進行了篩選，最終發現來自太瑞斯梭孢殼霉的非特異性過加氧酶TteUPO對紫杉二烯具有最高的氧化活性和優異的蛋白表達水平，這也是首次發現對紫杉二烯具有氧化活性的非天然氧化酶。

　　研究團隊解析了TteUPO 的晶體結構，并通過重塑該酶底物通道，提高催化效率并拓展了氧化位點。進一步地，研究人員構建了一個包含7個關鍵突變體的氧化酶工具箱，能夠對紫杉烷骨架的6個不同位點實現高區域和立體選擇性的氧化。該氧化酶工具箱不僅對紫杉二烯具有良好催化效果，對多種氧化態更高的紫杉烷衍生物同樣表現出優異的催化性能。

　　紫杉烷定點氧化酶分子工具箱的構建。圖片由研究團隊提供

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-67544-4