沈佳博士發表最新文章：腫瘤藥物研究新進展

　　來自美國Sanford-Burham醫學研究所，上海工程技術大學材料工程學院等處的研究人員發表了題為“Combined bortezomib-based chemotherapy and p53 gene therapy using hollow mesoporous silica nanospheres for p53 mutant non-small cell lung cancer treatment ”的文章，在之前研究的基礎上，改進了空心二氧化硅納米球負載硼替佐米的藥物呈遞系統，提高單純P53基因治療的療效與單純硼替佐米化療藥物的療效。

　　這一研究成果公布在國際生物材料領域知名期刊《Biomaterials Science》上，由沈佳博士等人完成，參與單位還包括蘇州大學功能納米與軟物質（材料）實驗室，東華大學材料科學與工程學院。

　　泛素－蛋白酶體系統（ubiquitin proteasome system, UPS）是哺乳動物細胞蛋白質降解的主要途徑，而26S蛋白酶體是細胞內降解蛋白質的最重要的場所。 惡性腫瘤的快速增殖要求更快的蛋白質降解和合成， 所以近年來UPS已成為開發抗腫瘤藥物的熱點靶標，針對蛋白酶體的抑制劑如硼替佐米 (Bortezomib，BTZ) 對多種人類惡性腫瘤如多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌等有明顯的殺傷作用，2012年臨床應用市值已達10億美元。然而水溶性差、穩定性差、生物利用度低、對正常組織毒性大、產生耐藥性等一系列問題嚴重限制硼替佐米的臨床使用和療效。

　　在之前的研究中，沈佳博士與東華大學材料學院胡俊青教授課題組博士生宋國勝等合作，報道了使用空心二氧化硅納米球 (hollow mesoporous silica nanospheres,HMSNs) 負載蛋白酶體抑制劑類化療藥物硼替佐米（bortezomib, BTZ, 商品名 Velcade）改善藥物劑型，有效提高藥物的生物利用度及顯著提高非小細胞肺癌殺傷效果。同時他們也發現，硼替佐米對于p53基因缺失或突變的非小細胞肺癌效果明顯低于P53基因野生型腫瘤，研究人員推測硼替佐米的藥效有效發揮一定程度上依賴于完整的細胞內p53信號通路的激活。

　　基于這個設想，最新研究中研究人員進一步改進了我們的空心二氧化硅納米球負載硼替佐米的藥物呈遞系統。沈佳博士等人將二氧化硅納米球表面覆蓋了PEI, 然后通過PEI將P53質粒吸附于納米球表面，同時又在納米球內部包裹了硼替佐米。當他們將這個同時負載基因與藥物的納米球與P53基因缺失的非小細胞肺癌細胞H1299細胞孵育，可以發現納米球成功地將基因與藥物同時導入細胞。

　　體外細胞實驗也發現P53基因與硼替佐米同時導入的效果比單純藥物導入提高一半以上的療效。研究人員通過細胞分子生物學手段進一步發現，導入的P53基因可以通過補償細胞內缺失的p53信號通路，重塑細胞周期阻滯、細胞凋亡途徑，另外，硼替佐米不但可以直接抑制蛋白酶體活性發揮殺傷癌細胞作用，而且p53蛋白本身就是蛋白酶體的底物，硼替佐米作為蛋白酶體的抑制劑可以進一步使p53蛋白在細胞內累計，進而級聯放大外源導入的P53基因的抑癌效果。這項設計，可以同時大大提高單純P53基因治療的療效與單純硼替佐米化療藥物的療效，達到了1+1>>2的效果。

　　這種方法應用于臨床可能不但有助于降低硼替佐米用藥劑量及次數，而且有望聯合P53基因治療在降低藥物副作用的同時進一步提高藥物療效。