治愈人類疾病的一把鑰匙：腸道細菌DNA編輯

　　“我們稱其為擬態（mimicry），”Rockefeller大學基因編碼小分子實驗室主任Sean Brady說。這項突破性發現發表在《Nature》雜志。

　　Brady和同事Louis Cohen發現，腸道細菌和人類細胞雖然是兩種生物，但它們卻互通相同的以配體分子為基礎的化學語言。

　　他們開發了一種方法，利用基因工程使細菌生產通訊分子，從而改變人體細胞新陳代謝，最終治療某些疾病。

　　在小鼠模型試驗中，他們引入改良后的腸道細菌，成功使動物血糖水平降低，以此類推，還能改變其他新陳代謝。

　　分子模擬

　　配體能與人類細胞膜上制造特定生物學效應的受體結合，課題組采用的方法基于“鎖與鑰匙”的關系。讓細菌驅動生產模擬人類配體的分子，配體再與G-蛋白偶聯受體（GPCRs）結合。

　　許多GPCRs都與代謝疾病有關，它們是藥物治療最常見的靶標，在腸道也廣泛存在。“既然如此，我們就讓腸道細菌直接跟腸道細胞交涉，”Brady說。

　　Cohen和Brady設計了工程腸道菌使其生產N-酰基酰胺（N-acyl amides），特異性與人類GPR 119受體結合，后者參與糖和食欲調節，曾用作糖尿病和肥胖癥的治療靶標。

　　操控系統運轉

　　“人類所有腸道細菌的所有基因或多或少都已被測序，細菌基因比人類基因更容易操縱，”Cohen說。

　　Brady實驗室之前的研究項目是從土壤中提取微生物來尋找天然藥物，以此為起點Cohen決定從人類糞便樣本中來尋找適合進行編輯的腸道細菌DNA。然后將這些DNA加載到大腸桿菌中，以便在體外擴增，并測試所表達的蛋白質。

　　經測定，工程菌生產的配體在結構上與人類配體完全相同。

　　小鼠和細胞模型實驗表明，該基因工程產物在調節激素代謝和葡萄糖穩態方面與人類配體效力一致。下一步是確定其對人類潛在的生理作用。

　　盡管距離臨床應用仍有相當長的路要走，這項實驗的意義在于共生細菌能化學擬態真核細胞的信號分子，利用腸道微生物基因合成小分子代謝產物或將成為疾病治療的通用方法。