活性氧與腫瘤

　　活性氧（ROS）是近年來基礎醫學和生命科學領域研究的熱點。大量研究發現，ROS不僅參與細胞凋亡、壞死，還可參與細胞間信號轉導，影響基因的表達，從而促進細胞的增殖分化，導致細胞凋亡減少或增殖過度而易引發腫瘤。可見，通過探討ROS在腫瘤發生、發展及治療中的作用，有望為腫瘤防治打開新的視野。

　　由超氧離子、過氧化氫和羥自由基組成的ROS是細胞代謝的副產品，主要來源是線粒體和質膜。長期以來，人們把ROS致病的原因解釋為氧化應激造成的氧化損傷，即ROS對細胞內大分子發生氧化，破壞了大分子的正常功能，進而造成對細胞的損傷甚至帶來死亡。過去十多年間，這一領域對ROS作用的概念更新給細胞“氧化應激”的定義帶來重大改變，即細胞應答這類應激的后果可以因應激程度而異：輕度氧化應激往往造成促進存活、增殖、分化等適應性變化，重度氧化應激則造成增殖阻滯、衰老、凋亡和壞死等損傷性變化。

　　腫瘤的發生和發展與細胞應答氧化應激的不同反應密切相關。現已明確的環境致癌因素包括化學致癌物、電離和紫外輻射、病毒、細菌，都能使細胞中的ROS升高。大量原發腫瘤和腫瘤細胞系ROS都比它們來源組織的正常細胞升高；腫瘤細胞內部代謝率高、癌基因活化、生長活躍和微環境中炎癥、低氧和反復缺血-再灌注都使它們存在持續的氧化應激，其存活、增殖、侵襲、轉移等惡性表型都依賴升高的ROS，而各種化療、放療、光動力學療法則又都依賴進一步升高ROS而殺死或遏制腫瘤細胞。在這些不同程度的氧化應激過程中，細胞發生了蛋白質修飾、信號轉導途徑和基因表達格局的調整。這些可能是比ROS損傷DNA更重要的機制，決定著ROS對腫瘤細胞命運的影響。

　　基于對ROS的研究，科學家們探討了一些抗癌策略。

　　1、降低活性氧的抗腫瘤策略

　　某些抗氧化劑，例如維生素E和硒的攝入可以延緩腫瘤發生，但是，組合攝入某些抗氧化劑的效果卻并不良好。一項中國的研究稱，攝入維生素E可以降低罹患肝癌的風險。與之相反，攝入β-胡蘿卜素和維生素A卻會增加罹患肺癌的風險。另一項研究稱，硒的攝入可以對抗前列腺癌，但是，進一步研究發現，這僅僅應用于高浸潤性的惡性腫瘤中，且它的應用依賴于特殊的遺傳突變。這些研究說明，抗氧化劑延緩癌癥發生的機理是復雜的，如何使用需要進一步評估。

　　2、升高活性氧的抗腫瘤策略

　　由于腫瘤細胞內的活性氧水平較正常細胞高，因此，腫瘤細胞對活性氧的累積會更敏感。影響活性氧代謝的藥物通常會影響兩條主要的抗氧化途徑，包括還原型谷胱甘肽途徑和硫氧還蛋白途徑。進一步了解這些代謝通路會幫助我們制定更好的抗癌策略，進而減少藥物的副作用，降低癌細胞對藥物的抗性。該策略包括了：利用抗腫瘤藥物提高腫瘤細胞中的活性氧水平，如鉑類化合物和蒽環類抗生素的使用會誘導體內產生極高水平的活性氧；通過誘導內質網壓力調控活性氧水平的藥物；通過作用于代謝通路，調控活性氧水平的藥物。

　　基于ROS的抗癌策略，實際上就是打破活性氧在生物體內的動態平衡，進而引發腫瘤細胞死亡或者凋亡的一種方法。當前對腫瘤的治療，已經深入到了分子水平，研究中試圖從分子水平尋找治療腫瘤的靶點。但是，各種細胞中腫瘤譜的異常使得分子治療顯得尤為艱難。盡管癌細胞相對于正常細胞有多種突變，但癌細胞的活性氧水平相對于正常細胞是顯著提升的。通過影響與代謝相關的因子或者與代謝相關的通路，就可以相對便捷地殺死腫瘤細胞。如果與臨床上的抗腫瘤藥物聯合使用，有可能有更好的效果。但不置可否，這種方法也有一定的副作用，升高或者降低ROS水平的治療策略也相當于一種人工選擇。因此，能否找到更好的抗癌策略，對于基礎研究和臨床運用都非常重要。