淺談唇腭裂的遺傳學機制

  唇裂，伴有或不伴有腭裂（CL/P），是人類最常見的一種先天性畸形，大約每500到1000名新生兒中就有一例出現。位于染色體8q24的一段640kb的非編碼區段，與人類非綜合征性唇腭裂的風險增加有關，但是涉及這種遺傳易感性的基因和通路，仍不清楚。

    目前，德國海德堡歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的科學家們發現，一段特定的DNA序列可以控制較遠處的基因，影響面部的形成。相關研究結果發表在2014年5月25日的《自然遺傳學》（Nature Genetics），有助于我們了解唇裂和腭裂的遺傳因素。

    該研究的負責人、EMBL的Fran?ois Spitz稱：“這一基因組區域最終控制兩種基因：決定如何構建面部的基因，和產生這一過程運行所需基本材料的基因。我們認為，這種雙重作用可以解釋，為什么該基因區域與人類唇裂或腭裂易感性有關。”

    以前的研究表明，一大段DNA序列中發生的變異，在唇裂或腭裂患者中更為頻繁。但是在這段DNA序列的里外都沒有基因，所以還不清楚它的作用可能是什么。為了解答這個問題，Spitz和他的同事制備了缺乏這段DNA序列的轉基因小鼠，因為小鼠和人類版本非常相似，因此這段序列很可能在兩個物種中具有相同的作用。他們發現，這些轉基因小鼠面部有輕微的變化，如一個更短的鼻子，也有一些小鼠發生唇裂。科學家們也利用這個小鼠模型來調查，胚胎發育期間發生了什么事情導致了這些變化。

    Spitz解釋說：“我們發現，這段DNA序列包含一些調控因子，這些調控因子可以控制發育面部中的Myc基因表達。刪除這一區段，會導致小鼠面部形態的輕微變化，偶爾發生CL/P。”在分子水平上，研究人員確定了幾個下游基因的錯誤表達，強調了它們對顱面發育網絡的組合影響，和細胞促成未來上唇的一般代謝能力。這種雙分子病因，可以說明8q24區段對人類面部畸形的突出影響。

    研究人員發現，在缺乏該DNA片段的小鼠胚胎面部中，Myc大部分變得失活。這反過來又影響兩組基因：直接參與構建面部的基因，和制造核糖體（細胞的蛋白質生產工廠）的基因。后者的作用可以使發育中的上唇對其他遺傳疾病和環境因素（如在懷孕期間吸煙或飲酒）更敏感，這可能影響細胞的生長發育。這是因為，臉的發育，特別是上唇，通常是非常復雜的過程，需要胚胎中不同組的細胞，在正確的時間內生長和相互融合。如果參與的細胞其蛋白質生產受阻——由于Myc基因活性降低——和其他負擔，就可能會破壞它們的生長，增加腭裂這種畸形的可能性。對一系列因素（遺傳和環境因素）的易感性增加，可能是這段DNA序列變異和唇裂發生率兩者之間的聯系。

    EMBL科學家們現在想用他們的轉基因小鼠，來解開遺傳因素和環境因素之間的相互作用。他們還想了解，這段DNA序列如何能夠經過如此長的一段距離來控制Myc基因，并確定人類中發現的遺傳變異的確切作用。