浙大首席研究員JBC揭示重要細胞信號調控機制

　　來自浙江大學和Baylor醫學院的研究人員證實，鋅指蛋白451(ZNF451)作為Smad3/4的轉錄輔阻遏物負向調控了轉化生長因子β(TGF-β)信號通路。這一研究發現在線發表在12月9日的《生物化學雜志》(JBC)上。

　　論文的通訊作者是浙江大學生命科學研究院院長、“千人計劃”國家特聘專家、首席研究員馮新華(Xin-Hua Feng)教授。馮教授在細胞信號和相關的蛋白質修飾領域里取得了國際同行認可的成績，已經在Cell、Molecular Cell、Nature等國際權威期刊雜志上發表論文80余篇。

　　TGF-β超家族是廣泛存在于從果蠅到人類多種生物各種組織中的一類功能復雜的細胞因子，其家族成員包括TGF-β、激活素(activin)、骨形態形成蛋白(BMPs)、生長/分化因子( GDFs)等。TGF-β影響了細胞的增殖、分化、粘附、轉移和凋亡，在胚胎發育、胞外基質形成、骨形成和重建等方面起重要作用。

　　TGF-β超家族與其相應的受體、胞內信號轉導分子(主要是Smad蛋白家族)組成重要的信號通路，調控靶基因的轉錄。通路中任何一個組成元件以及相關調節因子的異常均可導致信號轉導紊亂，影響TGF-β的生物學效應，與包括腫瘤在內的多種人類疾病密切相關。

　　作為轉錄因子，Smads是通過與特異的DNA反應元件、序列特異性的DNA結合轉錄因子，以及非DNA結合轉錄輔因子相互作用來協調特異靶基因的轉錄。轉錄輔因子發揮作用可改變局部染色質結構和/或結合基礎轉錄機器。在所有已知與TGF-β信號相關的轉錄輔因子中，CBP和p300是兩個最重要的轉錄共激活因子。CBP/p300具有內在組蛋白乙酰轉移酶(HAT)活性，可使染色質結構處于一種 “松弛”狀態，為基因轉錄創造條件。大多數與TGF-β信號相關的輔阻遏物往往會擾亂Smads復合物的完整性，破壞Smad-共激活因子相互作用或直接改變染色質。

　　為了了解Smad轉錄調控TGF-β靶基因表達的潛在分子機制，在這篇文章中研究人員通過酵母雙雜交篩查搜尋了Smad的輔因子，確定了 ZNF451是一種新型的Smad4結合蛋白。研究人員證實Smad3/4和ZNF451之間存在物理互作，功能上抑制了TGF-β信號。提高 ZNF451表達可以削弱TGF-β誘導的生長抑制以及基因轉錄反應，而耗盡ZNF451則可促進TGF-β反應。進一步的機制研究證實，ZNF451阻斷了Smad3/4響應TGF-β招募p300的能力，導致了TGF-β靶基因啟動子上組蛋白H3K9乙酰化。

　　新研究確定了ZNF451是TGF-β信號中一個新型的Smad3/4輔阻遏物。鑒于Smad4是一種重要的腫瘤抑制因子，在大約50%的胰腺癌和15%的大腸癌中有Smad4失活，這一研究發現為深入闡明這些癌癥的發病機制以及開發潛在的治療靶點指明了新方向。