浙江大學生科院Nature子刊發文：起始腫瘤轉移的關鍵原因

　　來自浙江大學生命科學研究院的研究人員發表了題為題為“FAF1 phosphorylation by AKT accumulates TGF-β type II receptor and drives breast cancer metastasis”的文章，闡釋了發揮腫瘤抑制功能的TGF-β信號是如何被扭轉為促進腫瘤轉移的驅動力的這一亟待回答的問題。

　　這一研究成果公布在4月26日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者是浙江大學張龍教授，第一作者為博士生謝楓，金珂和邵麗。

　　腫瘤轉移是導致癌癥病人死亡的一個非常重要的原因，多達90%的實體瘤患者死于腫瘤轉移。轉移生長因子β (TGF-β)信號通路在腫瘤發生和發展中有著非常重要的作用。TGF-β在早期癌變中抑制腫瘤生長，而在后期腫瘤發展過程中則轉變成一個腫瘤促進因子。TGF-β在腫瘤發展后期如何轉變成為促癌因子? 這些轉變是否與其他原癌信號的影響有關等都是研究腫瘤轉移的關鍵問題，這些問題的解答將為后期腫瘤轉移的治療和藥物研發提供理論基礎。

　　作為TGF-β 配體結合的第一個分子，TGF-β的II型受體（TβRII）除了激活經典的SMAD通路，還可以通過磷酸化或與信號中間體結合激活包括磷脂酰肌醇激酶（PI3K）/AKT等在內的非經典SMAD信號通路。在乳腺癌晚期，高水平TGF-β誘導的侵潤性和轉移性和過度激活的PI3K/AKT信號密切相關。

　　然而兩者之間的分子機制并不清楚。目前對細胞膜上TβRII代謝的機制研究得較少，特別是TβRII蛋白水平的變化對腫瘤發生發展的影響也沒有一致的觀點，暗示其在早期和晚期腫瘤中的不同作用或者其他原癌信號對其功能產生了影響。

　　在這篇文章中，研究人員從研究受體的結合蛋白入手，發現TβRII受到FAF1這個接頭蛋白的嚴密控制。FAF1通過招募VCP和E3連接酶復合物限制了細胞膜上TβRII的水平。由于極低的TβRII就能保證持續不斷地磷酸化TβRI從而發揮SMAD介導的正常功能，這種調節方式既保持了下游SMAD信號的正常傳遞，又防止了TβRII的過度激活。

　　而在腫瘤發展后期，尤其是當腫瘤響應刺激或者接受誘導獲得AKT的激活后，FAF1的特異性絲氨酸位點會被AKT磷酸化從而脫離細胞膜并喪失上述功能，導致膜上TβRII的水平上調，激活SMAD和非經典SMAD信號通路，促進腫瘤轉移。另一方面，AKT又能阻斷SMAD介導的細胞周期調控，因而TGF-β/SMAD能快速地被扭轉成為促進腫瘤轉移的驅動力。

　　這項研究不僅發現了調控細胞膜上TβRII蛋白代謝的分子機制，而且解釋了在惡性腫瘤細胞中AKT如何通過FAF1逆轉TGF-β信號促進腫瘤轉移的原因，對臨床預防腫瘤惡化和抗癌藥物的研究提供了重要的理論支持。