海藻酸鈉醫用制品駛入快車道

海藻酸鈉聚合物具通過纏繞包裹作用束縛蛋白酶，阻止其與底物的接觸，從而實現抑制酶解作用。

　　或許在不久的將來，糖尿病患者無需注射胰島素，口服一種長效降糖藥物即可恢復到正常血糖水平。

　　然而，海藻酸鈉這一海洋生物多糖材料要想在生物醫藥領域大施拳腳，仍然有許多障礙亟待清理。

　　或許在不久的將來，糖尿病患者無需注射胰島素，口服一種長效降糖藥物即可恢復到正常血糖水平。

　　這一愿景正是基于中科院大連化學物理研究所研究員馬小軍課題組的一項最新研究：海藻酸鈉形成的聚合物具有抑制胰蛋白酶酶解的新生物學特性。

　　在馬小軍看來，這一首次發現將為解決蛋白與多肽類藥物口服提供新策略，未來十年，海藻酸鈉基的醫療器械、生物制品等也將因此進入高速發展的軌道。

　　不過，愿景雖好，海藻酸鈉這一海洋生物多糖材料要想在生物醫藥領域大施拳腳，仍然有許多障礙亟待清理。

　　來自海洋的饋贈

　　近年來，隨著開發海洋資源的興起，海藻酸鹽、殼聚糖、瓊脂糖等來源于海洋生物的多糖材料逐漸進入公眾視線。

　　而一些具有醫藥價值的海洋多糖材料，由于取自天然材料且具有良好的生物相容性、降解性、可塑性、價格低廉等獨特優勢，繼而成為生物醫用材料領域競相追捧的“香餑餑”。

　　最具代表性的就是來自褐藻的天然多糖——海藻酸鈉。

　　“海藻酸鈉分子與鈣離子相遇，瞬間就會發生凝膠化反應。”馬小軍告訴《中國科學報》記者，具有聚陰離子的海藻酸鈉，可通過二價或三價離子移變，這種依賴于離子移變的凝膠在0℃~100℃都能保持穩定的凝膠結構。

　　正是基于海藻酸鈉理想的凝膠化性能，形成的水凝膠還具有保水能力強、強度適中、易于加工成型等特點，如今已成為制造齒科印跡材料、止血敷料、創傷敷料的主角。

　　而將海藻酸鈉加工成微球后，還能用于介入治療栓塞劑、軟組織增強劑、組織細胞移植免疫隔離載體、組織工程支架材料等，將其改性修飾后還可制成藥用輔料、藥物緩控釋載體材料等。

　　不久前，一項最新研究成果又將海藻酸鈉的應用推向高峰。

　　馬小軍課題組首次發現了海藻酸鈉形成的聚合物具有抑制胰蛋白酶酶解這一新的生物學特性。該聚合物通過纏繞包裹作用束縛蛋白酶，阻止其與底物的接觸，從而實現抑制酶解作用。

　　據課題組工作人員介紹，他們以活性蛋白藥物胰島素為模型，以海藻酸鈉為蛋白酶抑制劑，通過體外酶解實驗表明，該抑制劑可有效阻止胰蛋白酶對口服藥物的酶解，其抑酶效率約為現有同類商品的400倍。

　　在清華大學材料科學與工程系教授崔福齋看來，海藻酸鈉能夠抑酶這一新特性也是發展蛋白及多肽類藥物的長效緩釋載體所需的必要條件。

　　“胰島素藥物試驗表明，海藻酸鈉聚合物緩釋速度是常規方法的四百分之一，這可能為糖尿病患者制造長效降糖藥物提供思路，改天天用藥為每周甚至更長時間用一次藥。”崔福齋對《中國科學報》記者說。

　　而在馬小軍看來，海藻酸鈉材料還將會從全新的視角為腫瘤、糖尿病等多種疾病提供新的治療手段。

　　“基于海藻酸鈉的微膠囊技術，我們將SPF豬胰島細胞成功應用于胰島素依賴型糖尿病患者的血糖糾正，患者不再注射胰島素，且不需要免疫抑制劑，即可恢復到正常血糖水平。”

　　馬小軍表示，目前，澳洲的LCT公司已將該技術在新西蘭和阿根廷開始了Ⅱ期第二階段的臨床試驗。而這種基于海藻酸鈉的微膠囊技術由于具有免疫隔離功能，還將為生物人工肝支持系統、帕金森等疾病治療帶來福音。

　　諸多問題待解

　　海藻酸鈉作為食品添加劑已經應用了數十年，安全性也獲得了公眾的認可。不過，要想將其應用于要求嚴苛的醫用制品上，仍然面臨許多待解難題。

　　馬小軍稱，用于體內植入環境的海藻酸鈉材料，如介入治療栓塞劑、軟組織增強劑、組織細胞移植免疫隔離載體等，材料自身的物化性質就必須要滿足Ⅲ類醫療器械標準的要求。

　　然而，由于海藻酸鈉是提取自海洋生物的材料，本身殘留的蛋白、多酚以及提取過程中由外界帶入的內毒素等雜質很多，這就成為影響其生物相容性、制約臨床應用的主要因素。

　　“蛋白可引發海洋多糖生物醫用產品移植后的炎癥反應及纖維化反應，多酚對宿主的肝、腎臟、黏膜組織、神經系統等都可造成嚴重損傷，而內毒素還會使機體發熱、組織缺氧甚至休克、使肝腎損傷等。”馬小軍對記者坦言。

　　更重要的是，多糖及蛋白質兩大分子的分子量、電荷以及電荷分布情況等化學結構特點，決定了二者通過靜電相互作用會形成多糖—蛋白質復合物，這就使得多糖中雜質蛋白的脫除更加困難。

　　在馬小軍看來，在不改變多糖材料物化性能的前提下進行高度純化技術的開發以及在材料純化工藝放大過程中有效去除蛋白及內毒素，保證產品達標，都是開發海藻酸鈉醫用材料所面臨的棘手難題。

　　而對于相關的下游企業來說，除了開發海藻酸鈉的藥物載體功能外，解決材料改性修飾過程的規模化放大制備工藝，以及在保證藥用輔料質量前提下，降低海藻酸鈉基材料的藥用輔料成本，都是大規模產業化所面臨的主要問題。

　　為了推動海藻酸鈉材料在生物醫藥領域的應用，馬小軍課題組綜合考慮多種影響因素，開發出以吸附、膜分離、超速離心、選擇性沉淀等方法為主的海藻酸鈉材料分離純化集成技術與中試放大工藝，未來有望實現高純度、性能可控、批次重復性好的組織工程級海藻酸鹽的公斤級制備及產業化。

　　在崔福齋看來，由于海藻酸鈉抑酶特性用途廣泛，這項科學發現還將會帶來巨大的潛在技術經濟效益。