液體活檢能夠預測前列腺癌癥患者的耐藥性

　　97名患者的相關研究結果近日發表在了《Science Translational Medicine》上，研究人員發現，在開始使用abiraterone之前，沒有AR基因改變的患者的生存期和無進展期相比較于具有AR基因突變的患者，或者具有AR基因拷貝數增加的患者，顯著增加。此外，他們還鑒定了與藥物抗性發展相關的兩個點突變。

　　這項研究很重要，因為盡管前列腺癌患者最初通常會開始使用雄激素剝奪療法，但是絕大多數最終都會隨著疾病發展成抗藥性前列腺癌。通常，這些患者會使用抑制AR基因的藥物進行治療，但是根據有關研究的結論，這些藥物治療通常會在一年內產生抗藥性。

　　“理解驅動這種藥物抗性的分子機制是至關重要的，并且其能夠促進新的靶向療法的開發和用于臨床決策的新的生物標記物的開發，”華盛頓大學和約翰霍普金斯大學的研究人員在這篇文章中這樣寫道。

　　為了嘗試并且發現驅動這種抗性的分子，研究人員從80名具有castration抗性的前列腺癌患者，這些患者都有接受AR抑制劑abiraterone的治療，獲得了217份血液樣品，并對其進行了AR基因編碼區的測序。

　　在開始激素治療之前，AR基因的突變在前列腺癌患者中是比較罕見的，但是出現了castration抗性。研究人員想要檢測，AR突變或者拷貝數的增加與abiraterone抗性是否存在相關性。因為獲得了連續的切片樣本，這種樣本是非侵入性的，并且具有一定的挑戰性，因此他們獲得了一種在患者血漿中循環的腫瘤DNA評估的非侵入性方法。

　　從總共97名患者中，他們從80名患者中獲得了充足的ctDNA來評估217個樣品。

　　至于ctDNA的負荷，研究小組發現，預處理樣品相比較于正常樣品，其在疾病進展期通常具有更少的ctDNA含量。此外，具有較低ctDNA負荷的患者通常會有更好的結果。

　　研究小組發現，從80名患者中的32人，即217個樣品中的81份，都具有AR的拷貝數增加。此外，從16名患者的41份樣品中，發現了細胞體AR的非同義突變。

　　總的來說，具有AR基因拷貝數增加或者AR突變的患者其比具有正常AR基因的患者情況更加糟糕。80名患者中的36人，或者說45%，都有拷貝數增加或者一個點突變。這些患者在使用abiraterone后，前列腺特異抗原出現了50%的下降，而PSA水平則出現了90%的下降水平。

　　具有正常AR的患者的生存期和無進展生存期相比較于具有AR拷貝數增加或者點突變的患者，都具有顯著的延長。

　　此外，該團隊識別了兩個在患者基線水平不存在，治療過程中出現的點突變。有7個病人在AR基因出現了這些點突變，而研究人員假設，這些是由于藥物的選擇性壓力造成的。

　　相比之下，AR拷貝數增加的患者在治療期間的數量并沒有出現上升。

　　之前的其他研究也支持AR拷貝數增加同abiraterone抗性的相關性，但是，之前的一個研究也發現，AR拷貝數增加與abiraterone的敏感性有關。“未來的研究可能能解釋這種不一致性，包括的可能有前列腺癌基因組的差異以及等離子體DNA的差異，”他們寫道。

　　此外，他們寫道，一個擴大的測序產品可能會發現能夠解釋abiraterone抗性的其他原因。

　　最后，大約30%的在進展期沒有AR拷貝數增加的患者也出現了一個AR的點突變，這可能在“臨床進展證實之前的幾個月就出現了”，作者寫道。“這表明，對血漿AR的分析能夠補充其他形式針對CRPC患者的評估，并可能在明顯的放射學進展變化期前進行早期治療。”