深圳先進院等開發首個腦膠質瘤數字病理整合診斷AI模型

　　近日，中國科學院深圳先進技術研究院醫學成像科學與技術系統重點實驗室研究員李志成團隊，聯合鄭州大學第一附屬醫院病理科主任李文才團隊與神經外科主任劉獻志、閆東明團隊，首都醫科大學宣武醫院病理科主任滕梁紅團隊以及河南省人民醫院團隊，開發出新型的腦膠質瘤人工智能病理整合診斷系統。這一人工智能診斷系統以數字病理圖像為輸入，以2021年最新發布的第五版《世界衛生組織（WHO）中樞神經系統腫瘤分類》為診斷標準，直接輸出符合最新指南的整合診斷結果，精度達到可比擬人類病理學家的水平。相關研究成果以Neuropathologist-level integrated classification of adult-type diffuse gliomas using deep learning from whole-slide pathological images為題，發表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。

　　腦膠質瘤是常見的成人原發性腦腫瘤，其診斷金標準是術后病理切片檢查。病理學家在顯微鏡下觀察切片，根據組織學形態特征進行分類和診斷。而腦膠質瘤組織病理分類與預后、腫瘤生物學行為、遺傳背景不一致。隨著第五版《世界衛生組織中樞神經系統腫瘤分類》的發布，腦膠質瘤病理診斷迎來革新，正式邁入組織病理和分子病理整合診斷時代。依照最新指南，必須結合組織學特征和分子標志物，才能最終確定腦膠質瘤的類型和級別。腦膠質瘤整合診斷強調了分子信息的關鍵作用。實施整合診斷需要檢測多個分子標志物，如IDH突變、1p/19q共缺失等，涉及Sanger測序、FISH檢測等分子病理檢測技術，耗時耗力且技術要求較高（整合診斷流程如圖1所示）。同時，在臨床實際中并非所有患者都有條件進行整合診斷。若能夠在病理圖像中直接確定整合診斷類型，將有可能省掉分子病理檢測的環節，具有重要的臨床意義。

　　數字病理圖像智能分析技術在一些重大疾病的精準診斷中展現出應用前景。然而，將人工智能技術應用于腦膠質瘤的整合診斷頗具挑戰性，主要原因在于腦膠質瘤形態學和基因型并不總是一致的：形態學相似可能基因型不同、形態學有差異可能基因型相同。新指南中的病理類型已不是單純的組織學類型，而是融合了組織特征和分子特性的WHO“整合”類型。以IDH野生型膠質母細胞瘤來說，只要組織學判定為彌漫性膠質瘤且IDH為野生，再加上EGFR擴增、TERT啟動子突變、7號染色體獲得/10號染色體缺失三者中的一個，便可確診為膠質母細胞瘤，而不再完全依賴于微血管增生或壞死等典型組織學特征；即使有微血管增生或壞死，若是IDH突變，也要劃分為IDH突變的星形膠質瘤4級，而不能像上一版指南一樣劃分為膠質母細胞瘤。這打破了原來組織學病理類型和級別的界限，為數字病理圖像智能分析算法帶來了挑戰。例如，算法即使識別出微血管增生或壞死等形態學特征也不可據此做出分類，應從圖像模式中識別出底層的分子改變，才能得出預測結果，這對算法的表征能力提出了很高要求。

　　該團隊收集了來自三家醫院的2624例成人彌漫性腦膠質瘤患者數據，包括全切片病理圖像和WHO第五版指南所需的全套分子病理檢測數據。人工智能團隊與臨床醫學專家利用超過110萬張病理分塊圖像，開發出基于圖像特征聚類的整合診斷模型（目前這一模型已開源）。前期研究發現：對于數億像素規模的全切片病理圖像，復雜的深度網絡設計在面對多樣性的病理模式時可能學習不到對診斷最為關鍵的信息，導致分類精度在不同數據集產生較大波動；在組織病理學分類任務中表現良好的模型在整合診斷任務中未表現出理想的泛化性和預測性能。研究發現，高維的病理圖像特征空間可能對應不同的底層生物學信息，其中部分特征同時具備形態學特征+分子特性整合分類能力。基于這一發現，該研究采用聚類-分類的兩步建模方法，在特征空間選出最具表征力的圖塊，再進行圖塊級分類，最終聚合為病人最終的診斷類別。在整個流程中，可重復性和穩定性是重點考慮的內容。該方法無需在病理圖像上事先人工標注感興趣區域。

　　實驗結果顯示，這一方法在內部驗證集和兩個外部測試集均取得了很好的分類結果，與其他常見模型相比具有更高的準確性。圖3展示了對于病理專家很難或無法區分的“困難任務”典型病例，人工智能算法可以得到準確結果。

　　這一突破性的研究成果或推動人工智能病理整合診斷領域的發展，為數字病理整合診斷提出了新的可能性。本研究成果不能直接得出取代分子病理學檢測的結論，但在臨床診斷中分子病理學檢測仍是分子診斷金標準。在需要快速做出初步判斷、分子病理學檢測不適用等場景下，基于人工智能的計算病理學算法則可以發揮優勢：不需要分子病理檢測，直接從數字病理圖像中利用人工智能算法迅速判斷出最有可能的整合診斷結果，為后續的診療決策提供支持。