清華大學最新Nature文章

　　來自清華大學生命科學學院、中科院植物研究所的研究人員首次報道了線粒體II型NADH脫氫酶的晶體結構，相關論文 “Structural insight into the type-II mitochondrial NADH dehydrogenases”公布在10月21日的《自然》(Nature)雜志上。

　　文章的通訊作者是清華大學生科院楊茂君(Maojun Yang)研究員，其早年畢業于吉林大學生命科學院，曾師從王琳芳院士，饒子和院士。他主要從事結構生物學領域的研究工作，曾于2003年在世界上第一個解析了SARS病毒主要蛋白酶的晶體結構，并且發現一種經過修飾的底物類似物可以有效地抑制這一蛋白酶的活性，為設計抗SARS的藥物打下了堅實的基礎。

　　電子傳遞鏈作為呼吸作用過程中的核心元件，是由線粒體內膜上的I-V氧化磷酸化復合物組成。復合物I，又稱NADH-泛醌氧化還原酶(NDH- 1)，能夠催化將來NADH的兩個電子轉移到泛醌，使泛醌變為泛醇，這是大部分電子進入呼吸鏈的重要入口點。在呼吸作用中這一催化作用是限速步驟，對于能量代謝至關重要。單一組分的II型NADH氧化還原酶(NDH-2s)可以替代多亞基呼吸復合物I。酵母的NDH-2 (Ndi1)可氧化NADH減少泛醌維持線粒體NADH/NAD+穩態。由于Ndi1表達可以修復復合物I缺陷動物的線粒體活性，因此是復合物I缺陷導致的人類疾病尤其是帕金森氏病的一個潛在的治療因子。致病微生物中的NDH-2s也是新抗生素可開發的靶點。

　　在這篇文章中，研究人員解析了Ndi1處于無底物、NADH結合狀態、泛醌(UQ)結合狀態和NADH-泛醌(NADH-UQ)結合狀態四種情況下的晶體結構，幫助了解了NDH-2s的催化機理。研究人員發現Ndi1通過C短結構域介導的同源二聚化(homodimerization)對于催化活性和膜導向至關重要。晶體結構揭示出Ndi1有兩個泛醌結合位點(UQI 和UQII)。NADH 和UQI可以同時結合Ndi1形成一種底物-蛋白質復合物。研究人員發現UQI與FAD互作充當了一個電子轉移的中間體， NADH使電子通過FADCUQI 復合物轉移到UQII。

　　新研究數據全面揭示了Ndi1的調控和催化機制，是迄今已報道的該蛋白家族的研究中最系統、最全面的一次研究。并為針對NDH-2的藥物設計以及更好地將Ndi1應用于基因治療提供了重要的基礎。

　　此外，近期楊茂君課題組還與中科院上海藥物研究所合作首次報道了一種具有陰離子選擇性的機械敏感性離子通道的晶體結構，并指出了一種β- barrel結構對這種通道離子選擇性的重要意義。相關成果公布在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。這項研究為理解陰離子如何被通道蛋白所選擇這一基本問題提供了新的視點，同時也為研究這類最古老的通道蛋白提供了新的思路。

　　作者簡介：

　　楊茂君研究員

　　1975年12月生，1995年9月進入吉林大學生命科學院生物化學專業學習，1999年8月免試進入中國協和醫科大學基礎醫學研究所，師從王琳芳院士攻讀生物化學與分子生物學博士學位，2001年10月由于合作研究的需要進入清華大學饒子和院士實驗室從事結構生物學研究，2003年獲得理學博士學位。2003年12月至2004年3月在德國Lubeck大學做高級訪問學者，2004年6月進入美國西南醫學中心從事博士后研究。

　　主要從事結構生物學領域的研究工作。2003年至2008年5年間在國際權威學術雜志發表學術論文19篇，其中12篇為第一作者。2003年6月，在世界上第一個解析了SARS病毒主要蛋白酶的晶體結構，并且發現一種經過修飾的底物類似物可以有效地抑制這一蛋白酶的活性，為設計抗SARS的藥物打下了堅實的基礎。在攻讀博士學位期間，在PNAS、JBC等雜志發表SCI論文10篇，其中第一作者6篇。在美國西南醫學中心3年多的時間里，發表第一作者論文6篇。解析了組蛋白去甲基化酶LSD1及其輔助蛋白COREST的復合體晶體結構，研究并設計了專一性很強的抑制劑，目前對這些抑制劑的抗癌活性鑒定已經取得了可喜的成果。此外，還在調控細胞有絲分裂方面具有重要功能的蛋白質Mad2及能夠抑制其功能的蛋白質p31Comet的功能與結構方面進行了深入的研究，其中部分實驗結果以第一作者發表在Cell、PLoSBiology、Mol Cell(兩篇)、Nat Struct Mol Biol、Biochemistry等雜志上。

　　目前研究方向主要為細胞有絲分裂檢查點相關蛋白質的結構與功能研究及癌癥發生相關蛋白質的結構與特異性抑制劑的篩選與設計研究。