清華大學董晨教授Immunity發表miRNA新發現

　　近日，清華大學免疫學研究所董晨教授在《Immunity》雜志在線發表了題為“The MicroRNA-183-96-182 Cluster Promotes T Helper 17 Cell Pathogenicity by Negatively Regulating Transcription Factor Foxo1 Expression”的研究論文，發現了miRNA Mir-183C在致病性Th17細胞發育及功能中的重要作用，并闡明了其中的分子機制。本文的第一作者是 Kenji Ichiyama，原為董晨研究組的博士后，現任大坂大學助理教授；董晨以及來自斯克里普斯研究所肖長春博士是本文的共同通訊作者；其它合作單位包括得克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心等。

　　輔助T細胞17（T Helper 17 Cells，簡稱，Th17）是一種董晨教授等發現的輔助T細胞亞型，主要分泌白細胞介素17，Th17被發現在自身免疫與炎癥疾病的發生過程中發揮重要的作用。董晨實驗室發現并鑒定 Th17 細胞特性和在各類疾病中的致病作用，促進了Th17領域的快速發展。有研究發現miRNAs調控TGF-beta和IL-6介導的Th17細胞分化。然而，miRNAs 在IL-6、IL-1和IL-23通路誘導的致病性Th17 細胞中的功能仍然不清楚。

　　由于 miRNAs 的缺陷嚴重影響了 Th17 細胞的發育，在這一研究中，董晨主持的研究團隊在成熟的Th17細胞中選擇性敲除miRNA功能，發現該小鼠對Th17細胞依賴的自身免疫疾病模型 EAE (實驗性自身免疫性腦脊髓炎)產生耐受，證實了 miRNAs 在 Th17 細胞致病性中的重要作用。通過全基因組分析技術，該團隊進一步發現 Mir-183C 在致病性 Th17 細胞中特異性高表達并在其發育及功能具有重要作用。相應的，Mir-183C的表達被IL-6-STAT3 信號通路誘導，并可被IL-1和IL-23進一步上調，然而TGF-beta對其有顯著的抑制作用。在機制上，Mir-183C主要通過抑制轉錄因子FOXO1 的水平來發揮作用。FOXO1 蛋白抑制IL-1R 的表達，從而下調Th17 細胞用以介導EAE的關鍵炎癥因子如IL-17A和GM-CSF等。因此，Mir-183C 的缺失可通過上調FOXO1導致IL-1R表達下降，進而抑制Th17 細胞的致病性，導致EAE 耐受。

　　這項研究表明，Mir-183C通過抑制轉錄因子FOXO1的水平促進了致病性Th17細胞的發育。該研究為深入了解miRNAs在致病性Th17細胞參與的機體免疫和相關疾病中的作用提供了重要的理論依據。