清華施一公院士Nature發表最新研究成果

　　來自清華大學、劍橋生物醫學院的研究人員在新研究中揭示出了人類γ-分泌酶（γ-secretase）的三維結構，該研究對于深入了解γ-分泌酶的功能機制，開發出預防及治療阿爾茨海默氏癥及某些類型的癌癥的新型γ-分泌酶抑制劑具有重要的意義。相關論文“Three-dimensional structure of human γ-secretase”發表在6月29日的《自然》（Nature）雜志上。

　　清華大學的施一公（Yigong Shi）教授和劍橋生物醫學院的Sjors H. W. Scheres是這篇論文的共同通訊作者。施一公研究組主要致力于運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白的結構和功能研究、重大疾病相關膜蛋白的結構與功能的研究、胞內生物大分子機器的結構與功能研究。回國后這5年里，施一公在Nature等國際頂級期刊上發表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學為中心的人才引入橋梁。去年當選為中科院院士（延伸閱讀：施一公院士Cell Res解析關鍵蛋白結構）。

　　阿爾茨海默氏癥是嚴重威脅老年人晚年生活的三大疾病之一，雖然目前對于其病因尚不十分清楚。但醫學界一種普遍接受的觀點認為Aβ肽和它們的寡聚物在阿爾茨海默氏癥的病理學上起著重要的成因作用。具有很強自聚性的Aβ是由淀粉樣前體蛋白（APP）水解產生的β片層結構的多肽。APP是廣泛存在于全身組織細胞膜上的I型跨膜糖蛋白，主要有3種分泌酶，即α、β和γ分泌酶參與了APP的兩種代謝途徑。近年來的研究發現，通過抑制γ-分泌酶，可減少β淀粉樣前體蛋白的裂解來降低Aβ的生成，有效地預防和治療老年癡呆癥。

　　而在控制細胞發育命運的分子通路中，Notch信號通路是其中一個關鍵的代表。該通路的異常與幾種類型的癌癥發生密切相關。Notch在人類腫瘤中的作用日益受到高度的重視，由于人類腫瘤中存在Notch基因的活性突變和擴增，表明了Notch信號通路有可能是潛在的治療靶點。研究發現γ-分泌酶抑制劑可阻止Notch分子的致癌（胞內）結構域形成，抑制Notch活性，表明γ-分泌酶抑制劑有潛力成為一類新型的癌癥靶向性治療藥物。

　　γ-分泌酶是一種膜嵌入式天冬氨酰蛋白酶，由早老素-1（PS1）, PEN-2, APH-1和 nicastrin組成，其廣泛存在于體內的組織細胞中。盡管人們在γ-分泌酶的功能方面取得了一些突破性的進展，然而由于表達及純化完整的γ-分泌酶一直是一個極大的挑戰，目前其結構研究則進展緩慢。對于γ-分泌酶發揮功能的分子機制仍知之甚少。

　　在這篇新文章中，研究人員報告稱通過低溫電子顯微鏡單粒子分析，揭示出了分辨率為4.5埃的完整人類γ-分泌酶復合物三維結構。這一γ-分泌酶復合物包含一個馬蹄形的跨膜區，和來自nicastrin的一個大胞外域(ECD)。馬蹄形的跨膜區中包含有19個跨膜束（TMs），ECD則直接定位在TM馬蹄形成的中空空間（hollow space）之上。有趣的是，研究人員發現nicastrin ECD在結構上與谷氨酸羧肽酶PSMA相似。這一結構為了解γ-分泌酶的功能機制奠定了重要的基礎。