清華施一公院士Science同期發表兩篇新文章

　　清華大學的施一公（Yigong Shi）教授是國際著名的結構生物學家，在細胞凋亡、大分子機器、膜蛋白研究領域占據國際領先地位。曾榮獲國際賽克勒生物物理學獎、香港求是基金會杰出科 學家獎、談家楨生命科學終身成就獎、瑞典皇家科學院愛明諾夫獎等多個國內外大獎。2008年施一公放棄國外的優厚條件選擇回國，在Nature、 Science等國際頂級期刊上發表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學為中心的人才引入橋梁。現擔任中國科學院院士、美國科學院外籍院士和美國藝術 與科學院外籍院士。

　　 本月17日，施一公院士課題組在《自然》（Nature）雜志上發表論文稱，采用單顆粒冷凍電子顯微鏡首次成功獲得了完整人類γ-分泌酶（γ -secretase）的原子結構。8月20日，施一公院士再度在《科學》（Science）雜志上同期發表了兩篇姊妹研究論文。在第一篇文章中研究人員報 道稱，采用單顆粒冷凍電子顯微鏡獲得了分辨率為3.6埃的裂殖酵母剪接體（spliceosome）的三維結構。在第二篇文章中研究人員闡明了剪接體剪接前體mRNA（pre-mRNA）的機制。

　　DNA是所有生物體遺傳信息的載體。稱之為基因的DNA特定區域，包含著裝配蛋白質所需的信息。在真核生物中，大多數的基因是以一種嵌合樣的模式構成：編 碼蛋白質的DNA部分與所謂的非編碼部分間隔交錯。為了編碼生成蛋白質，首先基因必須轉錄為pre?mRNA。隨后將這一RNA分子中的非編碼部分去除， 將編碼部分拼接到一起，就生成了所謂的信使RNA（mRNA），這一成熟的RNA指導了蛋白質合成。而至關重要的RNA成熟過程就被稱之為“RNA剪接”。 RNA剪接是一個至關重要的生物學機制，至少15%的人類疾病是由于剪接錯誤所致。

　　RNA剪接過程是通過一種叫做剪接體的高度復雜的分子機器來完成。剪接體一種由RNA和蛋白質剪接體亞單位所組成的超大型復合物。剪接體由5個核內 小分子核糖核蛋白（snRNP）、NTC、NTC related (NTR)和一些相關酶及輔因子所組成。這5個小型細胞核核糖核蛋白分別為U1, U2, U4, U5和U6 snRNPs，各自含有一條snRNA，分別為U1, U2, U4, U5和U6 snRNA。剪接體顯示出特殊的組成動態及構象靈活性，這與它能夠剪接具有不同序列的內含子的功能相一致。

　　在這篇題為“Structure of a yeast spliceosome at 3.6-angstrom resolution.”的Science文章中，研究人員報告稱他們利用單顆粒冷凍顯微鏡獲得了分辨率為3.6埃的裂殖酵母剪接體的三維結構。這一剪接 體包含U2和U5 snRNPs, NTC, NTR, U6 snRNA及一個RNA內含子套索（intron lariat）。這一原子結構包含來自37個蛋白的10,574個氨基酸和4條RNA分子，總分子量大約為1.3兆道爾頓。U5 snRNP關鍵蛋白質元件Spp42（釀酒酵母中為Prp8）形成了一個中心支架，錨定催化中心。蛋白質元件的外觀及位置均進化至可以促進pre -mRNA剪接動態過程。這一中心剪接體近原子結構為認識pre-mRNA剪接機制提供了一個分子框架。

　　在第二篇題為“Structural basis of pre-mRNA splicing”的文章中，研究人員對這一酵母剪接體結構進行了詳細地分析，揭示出U5充當了一個中心支架，U6和snRNAs在這一支架上纏繞形成了 一個緊靠U5 snRNA環1（Loop I）的催化中心。U6 snRNA中的一些保守的核苷酸調節了鎂離子。這一內含子套索通過與U2和U6 snRNAs的剪接配對互作處于合適的位置，長度可變的中央組成部分在催化中心溶劑可及表面上。研究發現剪接體的蛋白質組件錨定U2和U6 snRNAs的5′-和3′末端，遠離活化位點，引導RNA序列，使得末端和催化中心之間有著充分地靈活性。由此表明了剪接體實質上是一種蛋白質引導核 酶。

　　這些新研究結果不僅初步解答了基礎生命科學領域長期以來備受關注的核心問題，也為進一步揭示與剪接體相關疾病的發病機理提供了結構基礎和理論指導。