近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永團隊針對溴結構域家族蛋白抑制劑選擇性難題，報道了一種在急性髓系白血病治療中具有顯著療效的溴結構域蛋白9（BRD9）選擇性抑制劑Y22073，為急性髓系白血病精準治療提供了新的解決方案。
溴結構域蛋白9（BRD9）是哺乳動物SWI/SNF染色質重塑復合物家族中ncBAF的核心組分。BRD9是目前癌癥中頻發突變的表觀遺傳調控復合物。BRD9通過特異性識別組蛋白上的乙酰化賴氨酸，招募轉錄復合物并介導下游轉錄調控與靶基因的表達。BRD9在急性髓系白血病等癌癥中發揮表觀遺傳調控功能，成為抗腫瘤藥物研發的新靶點。但是，現有BRD9抑制劑在急性髓系白血病治療中未展現顯著的體內外療效，制約了其臨床轉化潛力。
針對溴結構域家族蛋白結構高度相似導致的抑制劑選擇性難題，科研團隊通過優勢骨架化合物庫篩選、晶體結構解析以及基于結構的藥物設計，開發出可用于急性髓系白血病治療的新型BRD9選擇性溴結構域抑制劑Y22073。該團隊在基于結構活性關系的優化策略中發現，咪唑類化合物具有優異的體外抗增殖活性。通過X射線晶體結構解析，團隊捕捉到BRD9的ZA通道的獨特“可調控開關”——Phe163翻轉開關。抑制劑中關鍵的咪唑藥效基團能夠誘導BRD9蛋白的Phe163殘基翻轉，并與其形成穩定的π-π相互作用。其他溴結構域中對應位置的殘基無法與咪唑基形成有效相互作用，證明該機制的特異性。這一分子層面的發現提升了化合物的體外活性，使得Y22073成為首個在急性髓系白血病模型中展現出明確疾病表型干預能力的BRD9抑制劑。同時，團隊采用這一修飾策略對現有BRD9抑制劑進行結構改造。結果表明，經此策略修飾后，化合物的體外活性得到提升，證實咪唑基團可通過調控Phe163開關，在活性提升方面發揮作用。Y22073表現出良好的溴結構域選擇性、代謝穩定性、溶解性，兼具理想的藥代動力學特性，在MV4-11異種移植小鼠模型中表現出口服抗腫瘤效果，且無明顯毒性。
Y22073具有優異的體外活性、體內療效和成藥性特征，可作為具有First-in-Class潛力的BRD9溴結構域選擇性抑制劑，為急性髓系白血病的靶向治療提供具有臨床轉化價值的新型候選藥物。
相關研究成果發表在《藥物學報》（Acta Pharmaceutica Sinica B）上。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院相關項目等的支持。
BRD9抑制劑Y22073可作為候選化合物，用于急性髓系白血病治療