潘多加教授權威期刊連發多項重要成果

　　Hippo信號通路是近年新發現的最重要的細胞應激信號通路之一，在調節細胞增殖、凋亡及器官大小方面具有重要作用；其關鍵蛋白的突變或調控失衡，將導致器官發育異常、多種癌癥的發生，以及自身免疫病及神經退行性病變。目前，Hippo信號通路的研究已成為國際熱點。

　　約翰霍普金大學分子生物學教授、長江學者潘多加博士，致力于Hippo信號通路在器官生長及癌變中的機制和功能研究，是Hippo信號通路的主要開創者和奠基者。近期，潘教授接連在國際著名生命科學雜志《Genes&Development》發表多項研究成果。

　　Mst–Lats激酶級聯反應，對于Hippo腫瘤抑制通路，是極為重要的，銜接蛋白Mob1可通過Mst促進Lats激活，但是具體機理尚不明確。六月二十四日，潘多加教授和德州大學西南醫學中心的羅雪蓮博士，在《Gene&Development》發表的一項研究表明，人類Mob1可結合活性Mst2中的自磷酸化對接基序。這種結合可使Mob1能夠被Mst2磷酸化。磷酸化的Mob1經歷了構象激活，并結合Lats1。在這項研究中，研究人員確定了phospho-Mst2–Mob1和phospho-Mob1–Lats1復合物的晶體結構，揭示了兩個磷酸化依賴性結合事件的結構基礎。進一步的生化和功能分析表明，Mob1可通過動態支架和變構機制，介導Lats1的激活。因此，Mob1憑借其參與多個配體的能力，充當激酶活化的一個磷酸化調節耦合器。研究人員提出，非激酶分子逐步的、磷酸化引發的對接相互作用，可提高激酶信號級聯反應的穩健性。

　　六月二十五日，潘多加教授參與了管坤良教授在《Gene&Development》發表的一項研究成果。這項研究表明，在人工培養的細胞和小鼠組織中，YAP/TAZ激活可導致它們負調控因子LATS1/2 (大腫瘤抑制因子1/2) 激酶的活化，構成Hippo通路的一個負反饋回路。在具有轉錄因子TEAD（TEA結構域家族成員）的復合物中，YAP/TAZ可直接誘導LATS2表達。此外，YAP/TAZ也通過誘導NF2（神經纖維瘤蛋白2），而刺激LATS1/2的激酶活性。在溶血磷脂酸（LPA）刺激和YAP誘導的細胞遷移受抑制后，這種反饋調節可引起YAP的瞬時激活。因此，這種LATS介導的反饋回路可為YAP/TAZ調控的穩健性和內穩態構建，提供一種有效的機制。

　　六月十五日，潘多加教授以通訊作者身份在《Gene&Development》發表一項研究。研究人員在文中指出，以前用過度表達的研究發現，YAP是由Hippo信號通路上游的激酶Lats1/2磷酸化。事實上，YAP的核定位或YAP在這個位點的磷酸化，被當今文獻廣泛用作YAP激活的一個替代，這種磷酸化事件在內源性YAP活性調節中的生理重要性，仍然還沒有得以定義。這項研究通過在內源性Yap位點引入一個YapS112A敲入突變，解決了這個問題。盡管突變YAP蛋白在體內的核定位和體外細胞質易位的深刻缺陷，YapS112A小鼠仍然很正常，這是非常令人驚訝的。這些結果揭示了一種強大的體內平衡機制，可保持YAP活性的生理水平，并提醒不要將YAP定位單獨用作YAP活性的一種替代。

　　APC (Adenomatous polyposis coli)基因突變是家族性腺瘤性息肉病（FAP，一種遺傳性癌癥綜合征，特定是結直腸息肉的普遍發展）的基礎，APC是β-連環蛋白破壞復合物中一個著名的支架蛋白，其活性可被典型的Wnt信號通路拮抗。然而，是否有其他的效應物通路介導APC的腫瘤抑制功能，仍然還不明確。七月二十日，潘多加帶領的課題組在《Gene&Development》發表的一項研究報道稱，YAP的活化，是FAP患者管狀腺瘤的一個普遍標志。該研究表明，APC可作為一個支架蛋白，通過與Sav1、Lats1相互作用，有利于Hippo的激活級聯反應。與APC和Hippo信號通路之間的分子聯系一致，遺傳分析表明，YAP是APC缺乏腺瘤發展所必需的。這些發現將Hippo-YAP信號確立為APC下游的一個關鍵效應通路，與它參與β-連環蛋白破壞復合物無關。