潛力十足的T細胞療法，我們用得起嗎？

　　去年下半年，諾華的首個CART療法在美國獲批上市。在人們為抗癌新療法振奮的同時，其價格也掀起了巨大的爭議。顯然，盡管諾華只對在接受Kymriad治療一個月后出現療效的患者收取，但47.5萬美元（折合人民幣超過300萬元）一個療程的天價，仍足以讓大批患者望而卻步。

　　然而，許多專業人士對這個“一次性治療”的定價卻并不驚訝，甚至表示并不算高。比如英國國家健康與護理研究所（NICE）的研究人員表示，CAR-T療法的價值其實可以高達50萬英鎊。如果將其用作骨髓移植的過度，預計CAR-T能夠為患者提供平均8.82個質量調整生命年（QALY），而目前的護理標準則為1.36個。如果試圖用其治愈疾病，CAR-T將提供11.18個 QALY，遠高于按照傳統護理標準給出的1.11個QALY。但無論如何它是如何的“物超所值”，如果連“門檻”都邁不進，對患者而言便依然是零。

　　難道，T細胞療法的成本真的不可能降低嗎？

　　并不一定！畢竟生活經驗告訴我們，新事物總是在初生時最為昂貴，隨著技術與流程的改進，都有降低成本的潛力。舉個最簡單的例子，全基因組檢測在本世紀初還需要數十億美金，但不到二十年間，這個數字已經降到了萬分之一以下。如今，諾華的一個CART療程的價格能把全基因組測上個百來遍。

　　那么T細胞療法究竟在哪些地方有降低成本的空間？讓我們一起來看一下！

　　通用CAR-T

　　目前，諾華的CART療法并非“通用型”，而是使用自體CART來進行。自體CART作為主流技術有著效果好、免疫不排斥等優點，但其“個性化”的制備決定了過程復雜，也極大地拉高了價格。我們都知道，“量產”能夠極大地降低成本，所以，如果異體CART療法，也就是“通用型”，能夠克服移植物抗宿主病（GVHD）等不良反應的話，必將成為降低療法成本的極大希望。

　　早在2015年，Cellectis就已有過基于基因編輯技術的異體CAR-T療法的成功案例。預計Cellectis的異體CAR-T療法的一個供體可以提供高達500名患者的治療，因此成本將降低到諾華的1/5左右。而就在今年七月，來自Celyad的同種異體 CART 細胞產品在美國獲FDA批準進入臨床，這也是第一個非基因編輯的同種異體CART臨床項目。未來，相信異體CART療法能夠推進T細胞治療的產業化，并大幅降低生產成本。

　　基因編輯技術

　　除了少數非基因編輯的CAR-T療法外，自體性的T細胞療法需要從病人身上分離出免疫T細胞，然后用基因編輯技術，給T細胞加入一個能識別特定腫瘤細胞的元素，令T細胞具有殺死該種腫瘤細胞的嵌合抗體。這也意味著，基因編輯技術作為成本的環節之一，也有一定的降價空間。尤其是2012年才首次報道的CRISPR，目前已獲得學術界廣泛認可。多家CRISPR技術研發公司已與各大制藥公司展開合作，有望改進CART和TCRT免疫療法的安全性和有效性。

　　冷鏈物流

　　你能想象把于患者而言如此重要的細胞交給幫你送快遞上門的小哥們嗎？當然不能。細胞保存條件遠比普通物品苛刻，更不用說不容半點閃失的救命細胞了。因此，細胞治療公司基本都在建立自己的運輸體系來確保細胞的活性。顯而易見，這又是一項高昂但也許可避免的成本。比起各個公司自己建立冷鏈運輸體系，如果有專業的“醫學快遞”來統一負責，無疑能夠為細胞治療公司大幅“減負”。

　　事實上，在美國已經有人將目光投向了這個領域，UPS已專門成立了健康管理事業部，其負責人認為后勤運輸是CAR-T產業化的關鍵因素之一，可直接影響到臨床的應答和療效。而中國較高的人口密度和越來越便捷的交通條件決定了快遞運輸行業相比國外有更多的先天優勢，相信空白很快能夠得到填補。

　　分工精細化

　　假如十個人要做一百條褲子，是每人做十條比較快，還是把“做褲子”的流程分成十個工序，流水線作業比較快？顯然是后者。而且如果能夠依靠機器的幫忙，那么速度還會更快！“流水線”與“自動化”的概念從來都是改善效率的利器，即使是醫藥行業也不例外。如今，已經有越來越多的大型企業將臨床前研究等研發環節外包給各個專做某個特定環節的企業，且這個趨勢正在愈演愈烈。越來越明確的分工也讓整個行業看到了充分的效率提升空間。效率有所提升，成本自然就會有所下降。

　　此外，越來越精細的分工必然會激發企業不斷升級研發水平與生產工藝。舉個例子，在目前的實驗方法下，為病人準備T細胞需要數周時間，而且也很難衡量工程細胞的效果。而如果通過一種名為Strep-tagII的新合成蛋白標記，就可以提高T細胞生產速度，大大減少培養時間（原來需14-20天，改良后可縮短至5天甚至更短），而且，通過向T細胞受體的胞外域插入Strep標簽，可以將抗癌CAR-T細胞的選擇純度提高到95%，而如果沒有Strep標簽，CAR-T細胞的純度通常小于50%。高純度、短時間意味著顯著提升的產率，也意味著成本的下降成為可能。

　　除了以上這些產業方面的改進潛力之外，新靶點的開發、新抗體的研發、CAR 分子的優化等也都能夠在推動技術發展的同時，幫助降低療法的成本。TCRT 雖然有著更高的技術壁壘，但因其在實體瘤方面的更佳表現，也必將在未來有更多產出。