牛校Cell發文解析miRNA與表觀遺傳

　　近期北京大學生命科學學院接連在Cell，Nature structural and molecular biology上發表文章，介紹了關于先天免疫信號轉導通路中的重要接頭及感應蛋白STING結構生物學研究成果，以及基因組穩定性方面的研究成果。

　　在“The structural basis for the sensing and binding of cyclic di-GMP by STING”文章中，蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室及生物動態成像中心(BIOPIC)蘇曉東教授研究組解析了先天免疫信號轉導通路中的重要接頭及感應蛋白STING(STimulator of INterferon Genes)胞內部分的Apo蛋白及其與c-di-GMP(bis-(3’-5’)-cyclic dimeric GMP)復合物的晶體結構。

　　STING堪稱“中國蛋白”之一，是2008年至2009年間由世界上多個科研小組(包括北京大學的蔣爭凡教授研究組，稱其為ERIS; 以及武漢大學舒紅兵院士研究組，稱其為MITA)幾乎同時發現的在先天免疫通路中起重要聯接及感應功能的接頭蛋白。

　　STING是一個多次跨膜蛋白，進一步研究還發現它可以直接感受并結合一類細菌特有的第二信使信號分子，如c-di-GMP，從而介導激活下游信號傳導通路，進而產生細胞因子及其它固有免疫反應，這是固有免疫中的一個全新概念。

　　通過結構分析，研究人員發現先前預測的在不同物種中非常保守的第五個跨膜區實際上處于胞內，并且這個區域對于STING形成同源二聚化介導生物學功能至關重要，這一結果與蔣爭凡研究組以前的發現非常吻合。

　　并且結合與c-di-GMP復合物的結構分析，研究人員提出，STING具有一個“蓋子”(lid)區域，在沒有結合c-di-GMP前，這個區域具有較高柔性，易于敞開;一旦感應及結合c-di-GMP后，這個“蓋子”區域就會與其它部分一起形成更加穩定的結構，非常牢固的結合c-di-GMP，復合物也進一步穩定了同源二聚體結構。

　　這項研究通過對STING及其與c-di-GMP復合物結構的解析，非常清楚地展示了STING感受和結合c-di-GMP的分子機制，為進一步的免疫治療及c-di-GMP作為疫苗佐劑的開發應用提供了非常重要的線索。

　　另外一篇“The Intra-S Phase Checkpoint Targets Dna2 to Prevent Stalled Replication Forks from Reversing”文章中，北京大學孔道春課題組利用生物化學等方法篩選得到了一批S期細胞周期檢驗點的靶蛋白。

　　他們進一步研究發現其中一個靶蛋白Dna2在維持DNA復制叉穩定中起重要作用。如果Dna2蛋白缺失或功能變異，將導致DNA復制叉倒轉并大量積累。倒轉的DNA復制叉是一種病理結構，會導致DNA復制叉垮塌或DNA斷裂，進而引起DNA復制不能完成或基因組重排。

　　S期細胞周期檢驗點ATR-Chk2通路通過直接磷酸化Dna2在第220位的絲氨酸從而穩定Dna2與停頓的DNA復制叉的結合，Dna2(a flap endonuclease)利用其能切割長片段單鏈DNA翹起的核酸酶活性來切除停頓的DNA復制叉中的異常單鏈翹起結構，進而防止復制叉的倒轉以維持復制叉穩定。

　　這一新通路的發現解決了一個長期懸而未決的問題，即S期細胞周期檢驗點是如何防止復制叉倒轉而穩定停頓的DNA復制叉，并為DNA復制叉穩定性的機理研究提供了新的方向，是該領域的重要突破之一。