特異性識別腫瘤的適配子天然產物偶合物

   腫瘤化療藥物的毒副作用是癌癥臨床治療的嚴峻挑戰，主要歸因于這些化療藥物無法區分正常細胞和癌細胞，從而導致顯著毒性，限制了化療藥物的臨床依從性。

　　香港浸會大學精準醫學與創新藥物研究所（PMID）的張戈教授與香港浸會大學整合生物信息醫學與轉化科學研究所（IBTS）（http://ibts.hkbu.edu.hk/）的呂愛平教授帶領的聯合研究團隊致力于用能夠特異性識別并靶向癌細胞的適配子來偶聯來源于植物的具有高細胞毒活性的天然產物，形成新一代的智能型腫瘤靶向化合物，即適配子-藥物偶合物。

　　這一聯合團隊的最新研究成果發表在Nature communications雜志上。論文的通訊作者是香港浸會大學張戈教授，他介紹說：適配子（Aptamers）是一類具有三維結構的單鏈寡核苷酸，可以與特定的細胞及靶分子結合。由于其具有高水溶性、低免疫原性、較強的細胞穿透和穩定性，已被廣泛應用于小分子或核酸藥物的靶向遞送。目前，核仁素適配子已被證實具有良好的安全性和癌細胞識別特異性。中藥以及天然產物中存在大量的高細胞毒活性的潛在的抗腫瘤化合物，由于缺乏腫瘤選擇性而限制了臨床轉化，如今基于適配子的修飾技術將促進這類化合物的新藥開發。

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　　論文的另一位通訊作者呂愛平教授表示，通過將識別癌細胞的核仁素適配子與目前治療癌癥的一線藥物（譬如紫杉醇）進行化學偶聯形成一個結構明確的分子，不僅可以賦予細胞毒藥物（譬如紫杉醇）的癌細胞靶向性，還可以顯著改善細胞毒藥物（譬如紫杉醇）的水溶性。

　　論文的第一作者李芳菲博士介紹說：理論上，應用我們團隊掌握的一項關鍵技術可以篩選能夠識別每一個腫瘤患者的癌細胞表面的適配子，換而言之，未來可以為每一位腫瘤患者提供基于適配子修飾的個體化的腫瘤靶向藥物。譬如紫杉醇是治療乳腺癌的一線藥物，乳腺癌患者有HER2陽性乳腺癌、三陰性乳腺癌，應用適配子篩選技術可以分別篩選能夠特異性識別HER2陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌患者的腫瘤細胞的適配子，由此就可以合成不同適配子修飾的個體化的紫杉醇。

　　此外，還有共同第一作者魯軍博士也介紹道：這類偶合物的另一個關鍵技術是適配子與藥物之間的連接鍵的設計需要具有腫瘤特異性，譬如有些腫瘤具有特異性的酶學環境，就需要設計酶敏感鍵，有些腫瘤具有特異性的酸堿環境，就需要設計酸堿敏感鍵。

　　這兩位80后學者，李芳菲博士（呂愛平教授團隊）與魯軍博士（張戈教授團隊）共同開發了具有高水溶性的核仁素適配子-紫杉醇偶合物。其中連接鍵采用癌細胞酶敏感鍵，也就是在循環系統中保持穩定，在癌細胞中可以斷裂釋放細胞毒藥物（譬如紫杉醇）的原藥。研究結果表明，此偶合物在小鼠腫瘤移植模型中展現出良好的癌細胞靶向性與顯著的抗腫瘤活性，同時降低了細胞毒藥物（譬如紫杉醇）的毒副作用。

　　參與該工作的還有：香港浸會大學整合生物信息醫學與轉化科學研究所呂愛平教授團隊的江峰博士、王茂林博士，香港浸會大學精準醫學與創新藥物研究所張戈教授團隊的劉進博士、梁超博士、博士研究生王璐瑤同學，香港中文大學醫學院張保亭教授團隊以及西北農林科技大學的孫世國教授團隊。

　　該項目同時也榮獲美國舊金山Biomod 2016國際生物醫學分子設計大賽項目設計金獎，參見獲獎的適配子-藥物偶合物的分子模擬視頻http://v.youku.com/v_show/id_XMTc4MjcyMzA1Ng==.html?tpa=dW5pb25faWQ9MTAyMjEzXzEwMDAwMl8wMV8wMQ。

　　張戈、呂愛平聯合團隊長期專注于基于適配子的小分子和核酸分子的靶向藥物的研發。該聯合團隊在短短近5年多的時間里，主持的多項研究工作先后發表于Nature Medicine (Zhang G, et al. 2012)、Nature Medicine(Wang X, et al. 2013)、Nature Medicine (Liang C, et al. 2015)、Nature Communications (Li D, et al. 2016)、Biomaterials (Liu J. et al. 2015)以及Biomaterials (Liang C. et al. 2017)。