特殊品規如何做一致性評價？

　　仿制藥制劑研發周期短、風險低、回報率高，不斷提升仿制藥制劑質量標準可謂恰逢其時。面對2018年底仿制藥一致性評價大限，任務繁重、時間緊迫、資源稀缺等因素使得一致性評價工作進展受阻，企業無疑倍感壓力，尤其對于沒有參比制劑，或參比制劑較難明確、難以獲得的特殊品種，以及特色、獨家規格劑型應該如何開展仿制藥一致性評價，眾多企業仍在觀望政策及行業走向。在近日于廣州舉行的化藥仿制藥一致性評價關鍵技術研討會上，《醫藥經濟報》記者了解到，企業對于特殊品規產品的一致性評價存有困惑。

　　獨家或成“燙手山芋”

　　國家總局(CFDA)關于落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告(2016年第106號)中同時發布了《2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄》，全部289個品種除常規仿制藥外，還包括了眾多改劑型和改鹽品種，如氯雷他定片、氯雷他定膠囊、鹽酸氯雷他定片、鹽酸氯雷他定膠囊、左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星膠囊、乳酸左氧氟沙星片等。

　　“品種目錄里鹽酸左氧氟沙星片劑只有0.2g和0.5g兩個規格，但我們的產品是0.1g，一致性評價要不要開展？”“鹽酸左氧氟沙星是否可以用左氧氟沙星做參比制劑？”“原研是片劑，我們的產品是分散片該如何做一致性評價？”“我們的產品規格是250mg，原研既有500mg也有250mg，但FDA《橙皮書》的參比制劑是500mg如何選擇？”“原研制劑規格是108mg，我們的品種是110mg怎么辦？”……

　　這是《醫藥經濟報》記者在廣州舉行的化藥仿制藥一致性評價關鍵技術研討會上了解到的企業對于特殊品規產品一致性評價的困惑。《CFDA關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》要求，改鹽、堿基、酸根或金屬元素，以及新劑型、新給藥系統、新復方制劑、新適應癥的制劑均屬2類改良型新藥，而3類和4類仿制藥則要求必須具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規格、適應癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。

　　同一個化學成份藥物，由于酸根、鹽基、堿基的差別，片劑、膠囊、分散片、粉針劑、注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、凝膠等劑型不同，排列組合后曾經大量具有“中國特色”品種和獨家品種應運而生。長期參與藥品審評審批工作的業內人士對《醫藥經濟報》記者表示：“參考新的藥品注冊分類，改劑型、改鹽品種已不屬于仿制藥，這類品種開展一致性評價是采用BE證明臨床等效，還是通過臨床試驗明確療效和臨床優勢，目前在法規層面尚未出臺明確的操作方法。”

　　按照政策要求，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價。顯然，這些與參比制劑品規存在差異的品種是否應當開展一致性評價，企業面臨兩難選擇：如果自己做，應該怎么做？如果自己不做，同品種競爭企業一旦完成一致性評價，自己的批文將可能作廢。

　　廣州新濟藥業首席科學家、中山大學國家“千人計劃”專家吳傳斌坦言，目前大量的規格不一致品種找不到參比制劑，比如原研品規是80mg、40mg，國內自研品規是50mg、30mg，獨家劑型規格在過去會得到招標政策優待，但如今有些茫然。“無法對應參比制劑自然沒辦法通過一致性評價，批文也就自然被逐漸淘汰；做一致性評價工作量并不少于新開發仿制藥，企業必須快速反應，積極尋求產業鏈合作，主動加強同監管部門的溝通。”

　　積極完善藥學研究

　　事實上，對于改變劑型、酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批，監管部門早已開始收緊。去年7月31日，CFDA《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告(2015年第140號)》嚴格控制改變劑型、改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批，相關注冊申請申請人需證明其技術創新性且具有安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優勢，凡無法證明具備優勢的不予批準。

　　不過，一致性評價相關政策在制定過程中也并非一刀切，在今年5月19日《國家總局關于發布人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告》(2016年第87號)中，除符合條件的BCS1和BCS3類藥品可以豁免BE之外，對處方相同、活性成分及輔料成相似比例的不同規格同種樣品，通常高劑量規格已做過BE試驗的，低劑量規格可申請免做BE試驗，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規格進行體內生物等效性試驗。

　　“289個品種只是目前要做的，其他品規絕非不做；如果原研參比制劑是100mg，國內自研品種是50mg，也許可行的路徑是企業新開發與原研一致的100mg規格，然后50mg規格在處方、工藝、質量保持一致的前提下通過豁免路徑開展。”吳傳斌認為，特殊品規符合臨床應用習慣可以做，但如果產品立項之初不是從臨床實際出發，也不具備療效、安全性和市場優勢，價值存疑的品種，開展藥學研究和臨床試驗均須慎重；對于一些過去純粹為招標而研發的“獨家規格”建議放棄，監管部門批準的可能性較低。

　　區分不同品種、不同情況，采用相應的評價策略，企業應對一致性評價應當首先審視自己的產品屬于哪種情況，不同的品種相應的策略是存在差別的。在選擇品種時應該遵循一定的條件綜合考慮，如是否屬于評價范圍，劑型是口服固體制劑還是其他劑型，是否屬于289個品種范圍，參比制劑是否明確，是否屬于可能豁免BE的品種，是否需要調整處方工藝。

　　廣州醫藥研究總院有限公司總經理倪慶純指出，289個品種涉及全國幾千家藥企的命運，如果2018年底沒有通過一致性評價，相當一部分企業會破產關門。“廣藥白云山對一致性評價工作高度關注，并結合企業實際情況進行了部署，首先圍繞部分拳頭產品開展一致性評價，后續會針對難度較大的品種開展外部合作；在選擇一致性評價品種時，在產產品是最重要的，另外會綜合考慮參比制劑可獲得性，以及藥品在體內藥動、藥效是否清晰等因素。”

　　廣州海博特醫藥科技有限公司總經理王帥帥表示，對于需要進行臨床有效性試驗的品種應當完善藥學研究，并進行規范的臨床試驗。“一致性評價時間很緊，很多企業還在觀望，與其繼續等待不如直接按照原研要求做，或者上大臨床。另外，特殊品規產品做一致性評價臨床試驗方案差異化、個體化很明顯，且絕非方案定好就一成不變，需要根據前端的預試驗和溶出曲線結果不斷調整，與1類新藥做臨床一樣，沒有可以參考的情況下只能在不斷實踐中摸索。”