環境因素誘導的非人靈長類自閉癥模型研究取得進展

　　自閉癥譜系障礙（簡稱自閉癥）兒童表現社會交流缺陷、刻板重復行為和狹隘的興趣等行為學特征。流行病學研究表明大約1%的兒童表現為自閉癥，但僅少部分具有明確的遺傳學病因。哪些環境因素導致和如何導致自閉癥是自閉癥研究領域的重大科學問題。孕婦懷孕期間服用抗癲癇藥如丙戊酸（VPA）等會增加兒童罹患認知障礙和自閉癥的風險，但尚不清楚抗癲癇藥如何影響大腦發育和功能。孕期VPA處理大鼠是一種廣泛用于自閉癥研究的模型。然而，嚙齒動物和人類在大腦解剖和行為學特征上存在明顯差異，大大限制了嚙齒動物模型的臨床轉化潛力。因此有必要開發相應的非人靈長類自閉癥模型，促進研究成果的臨床轉化。科學家試圖通過揭示VPA對非人靈長類子代神經發育和行為的影響，從而建立新型藥物誘導的自閉癥動物模型。

　　中國科學院遺傳與發育生物學研究所研究員張永清團隊、中國科學院深圳先進技術研究院周暉暉研究組、暨南大學教授李曉江和杜克大學醫學院教授姜永輝團隊等密切合作，在懷孕期第26和29天通過腹腔注射VPA鈉鹽（200或300mg/kg劑量）后獲得了2只足月流產胎兒和5只存活食蟹猴后代。該研究發現暴露于VPA的猴大腦中存在明顯的大腦發育缺陷，例如小腦內顆粒層神經元密度降低和外顆粒層神經前體細胞減少。在藥物處理猴的前額葉區域，作者發現成熟神經元數目顯著降低，而星形膠質細胞增加，該結果與蛋白免疫印跡結果相吻合。VPA處理還造成一些突觸后蛋白如谷氨酸受體GluN2B和mGluR5顯著下調，而支架蛋白PSD95和Homer1b/c表達量無明顯變化。這些發現提示VPA處理影響非人靈長類胚胎大腦發育，為懷孕期間服用VPA增加兒童自閉癥風險提供了更加直接的實驗證據。此外，VPA處理猴后代表現社交缺陷和刻板行為，眼動實驗測試表明藥物處理后代猴更加關注非社交信息。大腦發育缺陷以及行為學異常支持VPA處理猴是研究自閉癥的有效動物模型，為進一步研究ASD提供了新的模式體系。

　　該研究于近日在線發表于Nature子刊Translational Psychiatry雜志，文章題目為Maternal valproic acid exposure leads to neurogenesis defects and autism-like behaviors in non-human primates。張永清組博士趙暉為論文的第一作者，博士研究生王崎崎為共同第一作者。該研究獲得中科院、科技部和國家自然科學基金項目的資助。