生化與細胞所發現微管結合蛋白DCAMKL1調節成骨細胞功能

　　8月5日，國際醫學期刊The Journal of Experimental Medicine在線發表了中科院上海生物化學與細胞生物學研究所鄒衛國研究組題為Microtubule-Associated Protein DCAMKL1 regulates osteoblast function via repression of Runx2的研究論文。此研究發現微管結合蛋白DCAMKL1通過抑制轉錄因子RUNX2活性進而調控成骨細胞的功能。

　　骨的生長發育和新陳代謝是機體重要的生命活動。成骨細胞來源于中胚層間充質干細胞，能夠分泌骨基質并使之發生礦化，從而形成新的骨結構。該項研究通過將慢病毒為基礎的shRNA庫導入原代培養的間充質干細胞，然后誘導向成骨細胞分化，通過定量檢測分化的早期標志物堿性磷酸酶的活性，高通量的篩選了成骨細胞分化的新的調節因子。研究發現微管結合蛋白DCAMKL1被敲低后，間充質干細胞向成骨細胞的分化能力增強。Dcamkl1基因敲除小鼠的成骨細胞功能增強、骨生成速率增加、骨密度增加。分子機制的研究表明DCAMKL1能夠通過提高微管蛋白的多聚化，從而抑制成骨細胞分化的主要轉錄因子RUNX2 的活性。RUNX2的多種突變導致人類常染色體顯性疾病——鎖骨顱骨發育不全(Cleidocranial Dysplasia, CCD)，其特征性表現為鎖骨發育不全和持續性顱骨縫開放。與此相一致，Runx2雜合子小鼠同樣表現出鎖骨、顱骨發育不全，所有這些CCD相關的表型都能夠通過基因敲除Dcamkl1得到部分的回復，進一步確證了DCAMKL1和RUNX2的遺傳聯系。

　　這項研究建立了在成骨細胞中運用正向遺傳學方法篩選新的調節因子的方法，鑒定了一個調節成骨細胞功能的新的調節因子，提示可能通過調節微管的多聚化來增強骨骼強度，從而治療骨質疏松癥等疾病。

　　該工作起始于鄒衛國研究員在國外的工作，由中國科學院生物化學與細胞生物學研究所、美國哈佛大學醫學院、康納爾大學、哈佛大學口腔學院、Merck公司的研究人員共同完成。鄒衛國研究員是文章的第一作者和通訊作者。

　　工作得到中科院生物化學與細胞生物學研究所啟動資金、細胞生物學國家重點實驗室資金以及NIH項目的支持。