誘導分化治療，讓肝癌細胞“改邪歸正”

從首次在國際上提出轉錄因子誘導分化治療腫瘤的新策略，到首次在臨床上成功實現實體瘤誘導肝腫瘤細胞轉化，讓肝癌細胞“改邪歸正”，海軍軍醫大學第二附屬醫院（上海長征醫院）消化內科主任謝渭芬教授領銜的課題組，十余年磨一劍，劍指慢性肝病診療關鍵技術和相關研究，進行了誘導分化治療人類實體腫瘤。

近日，相關科研成果“慢性肝病診療關鍵技術的創新研究與臨床應用”榮獲2023年上海市科技進步獎一等獎。

我國是肝病大國，約25%的國人受肝臟疾病困擾。肝細胞再生是肝臟損傷修復的關鍵科學問題。肝臟急性和慢性損傷過程常伴隨著肝再生，但在肝硬化晚期，肝臟是否還具有再生能力一直是個不解之“迷”。

謝渭芬教授課題組利用譜系追蹤技術，發現重度肝損傷時，膽管細胞經過“雙相細胞”轉化成肝細胞參與再生，揭示了肝再生的全新機制，相關研究結果在國際權威期刊《細胞·干細胞》雜志發表后引起極大反響，一位著名肝病專家在同期發表專文述評，認為這一發現為學界爭論二十多年的肝臟細胞間的轉分化問題提供清晰的和結論性證據，也為今后該領域的研究奠定了實驗和方法學基礎。

肝纖維化是各種慢性肝病共有的病理改變。既往肝纖維化研究大多以肝星狀細胞為核心展開，然而在臨床防治上收效甚微，迄今尚無專門治療肝纖維化的藥物。

肝細胞核因子（HNFs）是一組對肝細胞發育和功能維持起關鍵作用的轉錄因子。謝渭芬團隊發現HNFs可顯著減輕肝纖維化，逆轉早期肝硬化，提出保護肝細胞應成為治療肝纖維化和慢性肝病的首要策略，而提高HNFs表達是保護肝細胞的最有效策略，為慢性肝病治療提供新的思路。

基于系列研究，謝渭芬教授領銜的課題組揭示了慢性肝病損傷再生和肝纖維的調新機制，建立了多種符合國情的慢性肝病診治新技術和新方法。

謝渭芬介紹，長期以來，大家普遍認為，正常細胞一旦演變成腫瘤細胞，這種狀態便是不可逆轉的，即腫瘤細胞無法恢復成正常細胞。因此，手術、化療、放療、靶向和免疫治療等傳統治療手段的目的就是要完全干凈徹底地清除或殺滅腫瘤細胞。腫瘤誘導分化治療是通過誘導劑促進腫瘤細胞向成熟階段分化，改變其惡性生物行為，令其“改邪歸正”，使之喪失腫瘤細胞惡性增殖和轉移特性。其經典范例是用全反式維甲酸和砷劑治療急性早幼粒細胞白血病。遺憾的是，腫瘤誘導分化治療在其他腫瘤沒有取得理想的療效。

該課題組通過大量的前期研究發現，肝細胞核因子（HNF4α）和肝細胞核因子（HNF1α）均可誘導肝癌細胞向肝細胞分化，因而提出轉錄因子誘導分化理論。經過十多年的探索，謝渭芬團隊與相關機構合作，在國際上首先開展HNF4α治療晚期肝癌的臨床研究。結果顯示HNF4α具有良好的安全性，顯著抑制晚期肝癌患者肝臟腫瘤和轉移瘤生長。

目前，該課題組的多項成果已在國內100余家單位推廣應用，牽頭制定7部肝病相關共識意見，提升了我國慢性肝病診療水平以及國際學術影響力。