生化與細胞所揭示細胞感受并吸收外界膽固醇的分子機制

　　飲食中大量膽固醇的攝取已經成為心血管疾病的主要誘因之一，其相關疾病如動脈粥樣硬化、冠心病以及腦中風也越來越威脅人們的健康。Niemann-Pick Type C1-Like 1 (NPC1L1)蛋白是介導飲食膽固醇吸收的關鍵蛋白質。該蛋白質通過和其它蛋白質相互配合形成一類富含膽固醇的膜結構域，高效介導膽固醇的吸收。先前的研究雖然一定程度上揭示了NPC1L1蛋白介導膽固醇吸收的分子機制，但是還有很多問題沒有解答。比如說，NPC1L1蛋白各個結構域的功能并不清楚；人體對膽固醇的吸收效率遠大于植物性甾醇，其分子機理還不明確。

　　5月20日，The Journal of Biological Chemistry在線發表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所宋保亮研究組關于NPC1L1蛋白N-端結構域結合膽固醇并促進膽固醇吸收的最新研究結果。該研究工作發現，NPC1L1蛋白N-端結構域直接結合膽固醇，其中L216等氨基酸突變后影響該蛋白與膽固醇的結合，進而在細胞及小鼠模型上影響膽固醇的吸收。

　　進一步地，N-端結構域結合膽固醇的能力決定了富含膽固醇的膜結構域的形成和膽固醇的吸收效率，解釋了N-端結構域促進膽固醇吸收的分子機制。有趣的是，NPC1L1蛋白N-端結構域并不結合植物甾醇，揭示了腸道特異性吸收膽固醇的分子機制。在該研究工作中，25-羥基膽固醇能夠競爭性抑制NPC1L1蛋白對膽固醇的吸收，而已有的膽固醇吸收抑制劑Ezatamibe則作用在NPC1L1蛋白的另一位點，提示NPC1L1蛋白N-端結構域可以作為篩選新型膽固醇吸收抑制劑的靶點。

　　宋保亮研究組圍繞膽固醇吸收已進行了一系列系統的研究，該工作進一步揭示了NPC1L1蛋白介導的膽固醇吸收的分子機制，并為篩選膽固醇吸收抑制劑提供了新的策略。

　　本論文主要是由博士研究生張錦輝和葛亮完成的。該研究課題獲得國家科技部973項目、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的經費資助。