生化與細胞所等研究發現小鼠PIWI／piRNA代謝調控機制

　　國際知名學術期刊Developmental Cell于1月13日發表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所劉默芳組、王恩多組關于piRNA在精子發生后期觸發小鼠PIWI(MIWI)蛋白經 APC/C-泛素途徑降解的最新研究成果。該工作與李勁松研究員、上海計劃生育研究所施惠娟研究員、美國路易斯維爾大學李勇教授、中科院上海生命科學信息中心李黨生研究員等合作完成。

　　生殖系細胞擔負著遺傳信息的世代傳遞，其基因組的完整性對個體發育和物種傳遞都至關重要。真核生物基因組中存在著大量外來入侵的轉座子、逆轉座子等移動型遺傳元件(如轉座子、逆轉座子及其化石序列就分別占了人和小鼠基因組的46%和39%)，這些自私型遺傳元件是引發基因組突變和不穩定的主要因素。piRNA(PIWI-interacting RNA)是繼miRNA之后在2006年發現的一類新型小分子非編碼RNA，其大小在26-32個核苷酸之間，特異性地在動物生殖細胞中表達。目前認為，piRNA途徑可能是動物生殖細胞進化獲得的一條拮抗外來入侵遺傳元件、保護生殖細胞基因組穩定性和完整性的獨特小RNA作用通路，對物種的遺傳和維持至關重要。近期的研究進展極大地促進了人們對piRNA生物生成和功能機制的認識，但目前對于該途徑的代謝調控幾乎一無所知。

　　劉默芳研究組趙爽博士、茍蘭濤博士及李勁松研究組博士研究生張滿等合作研究發現，小鼠MIWI蛋白通過APC/C-26S蛋白酶小體通路降解。有趣的是，作為MIWI蛋白的RNA“配體”，piRNA結合劇烈促進MIWI與APC/C底物結合亞基的相互作用，在MIWI的泛素化修飾中具有不可或缺的作用。進一步的研究發現，MIWI的泛素化修飾僅發生在精子形成后期并最終導致MIWI蛋白在精子形成前清除;不可思議的是，研究人員發現MIWI在后期精子細胞中穩定存在將阻止精子形成。由于MIWI是后期精子細胞中唯一存在的PIWI蛋白成員，MIWI的降解隨即導致后期精子細胞中piRNA失去結合蛋白的保護而被降解，表明MIWI和piRNA在精子形成后期以一種協同模式共同清除。

　　總之，這些研究結果表明，piRNA通過泛素-蛋白酶小體途徑調控其結合蛋白MIWI及自身的降解代謝，首次揭示了PIWI/piRNA的代謝調控機制，同時揭示了piRNA一種出人意料的調控泛素化途徑的新功能。更重要的是，該研究發現MIWI的代謝異常造成精子細胞發育受阻，為精子形成異常導致的男性不育癥發生提供了潛在的分子信息。

　　該項研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院及上海市科委的資助。