生物合成“清道夫”，讓老年癡呆癥治療迎新曙光

　　3月5日，中國科學院動物研究所研究員李偉、胡寶洋、周琪聯合團隊在《細胞》在線發表了一項突破性研究成果。他們開發了一種名為“可編程合成多肽介導的溶酶體靶向嵌合體”（SPYTAC）的全新技術，首次實現了對外周和大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）病理蛋白的協同高效降解，并在阿爾茨海默病（AD，即老年癡呆癥）小鼠模型中驗證了其顯著的治療效果和優越的安全性。

　　AD是全球最常見的神經退行性疾病，影響著約5700萬人口。近年來，靶向清除Aβ的療法在臨床試驗中顯示出延緩疾病進展的潛力。但現有策略，特別是抗體藥物，常伴隨嚴重副作用，如腦部炎癥和出血（即淀粉樣蛋白相關成像異常，ARIA）。因此，如何在高效清除致病蛋白的同時，最大限度地避免不良反應，成為AD治療研發領域亟待突破的重大挑戰。

　　研究者表示，SPYTAC技術的核心在于其基于天然生理轉運途徑、高度模塊化的全合成雙特異性肽設計。他們巧妙地選擇了低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）作為靶向受體。LRP1是一種在血腦屏障和神經細胞表面高表達的受體，具有介導物質跨屏障轉運和促進胞內降解的雙重功能。通過將特異性結合Aβ的短肽與特異性結合LRP1的短肽進行模塊化偶聯，SPYTAC可在細胞外“搭橋”，同時結合游離或聚集的Aβ蛋白與細胞膜上的LRP1受體，形成三元復合物。

　　這一設計充分利用了LRP1的天然功能，既能引導Aβ進入細胞并被溶酶體降解，又能輔助SPYTAC攜帶Aβ穿越血腦屏障，實現外周與中樞Aβ的“雙重清除”。在5xFAD阿爾茨海默病小鼠模型中，SPYTAC不僅有效降低了血漿和腦組織中的Aβ負荷，還能直接靶向已形成的老年斑，顯著改善了小鼠的學習和記憶能力。

　　與傳統的抗Aβ抗體藥物相比，SPYTAC技術不包含抗體的Fc片段，避免了免疫炎癥反應和小膠質細胞過度活化，大幅降低了腦部炎癥反應以及與腦淀粉樣血管病相關的微出血風險，顯示出更高的治療安全性。

　　據介紹，作為一種全合成的、可基因編碼的模塊化多肽平臺，SPYTAC在生產成本上具有成本低、周期短、易于規模化等優勢。更重要的是，該平臺具有良好的通用型，只需替換其中的目標結合肽模塊，即可快速構建針對不同致病蛋白的降解劑，如Tau蛋白、α-突觸核蛋白，為多種神經退行性疾病乃至癌癥的靶向治療提供了通用且可編程的新型解決方案。

　　該研究突破了現有蛋白降解療法在血腦屏障通透性和免疫安全性方面的瓶頸，不僅為阿爾茨海默病的治療帶來了全新的候選策略，也為精準靶向中樞神經系統疾病及其他由胞外致病蛋白驅動的疾病開辟了新路徑。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.034

　　SPYTAC有望實現阿爾茲海默病安全有效治療。動物所供圖