生物物理所等揭示Wnt信號通路泛素化連接酶降解機制

　　6月1日，《基因與發育》（genes & development）雜志以封面論文的形式發表了中國科學院生物物理研究所梁棟材課題組與美國諾華生物醫學研究所Feng Cong研究團隊、華盛頓大學教授許文清關于Wnt信號通路泛素化連接酶降解機制的最新研究成果，文章題為The SIAH E3 ubiquitin ligases promote Wnt/β-catenin signaling through mediating Wnt-induced Axin degradation。

　　Wnt/β-catenin信號通路在胚胎早期發育、器官形成、組織再生等生理過程中發揮著至關重要的作用。β-catenin是Wnt信號通路中的主要效應分子，保證細胞質中過量游離態的β-catenin正常降解是維持細胞穩態的關鍵。游離態的β-catenin過度積累會引起Wnt/β-catenin信號通路的過度激活，從而導致腫瘤的形成及癌細胞的轉移和惡化。AXIN作為經典Wnt/β-catenin信號降解途徑中的支架蛋白，其與GSK3β、CKI、APC結合組成β-catenin降解復合體。長期研究表明，Axin蛋白濃度是β-catenin降解復合物裝配的關鍵限速因子。因此，研究Wnt激活引起Axin降解的分子機理和生理事件對于有效控制Wnt/β-catenin信號的無限放大非常重要。

　　在該研究中，梁棟材課題組及其合作者發現E3泛素連接酶SIAH可以介導Wnt信號通路中Axin的降解。研究表明，SIAH與GSK3競爭性結合Axin，SIAH與AXIN上GSK3結合區域的VXP基序發生相互作用進而將Axin泛素化后經蛋白酶體途徑降解。結合細胞內敲除、分子動力學和三維結構研究，科研人員揭示了依賴于SIHA的Axin泛素化降解是維持Wnt/β-catenin信號的強有力限速步驟。SIAH介導的Axin降解模式的發現為研究如何調控Wnt信號通路、維持細胞穩態提供了新的思路。

　　生物物理所博士后江波是論文的senior author，副研究員閆小雪是論文的共同通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金（項目編號：31570794，31629002）以及中科院戰略性先導B科技專項的資助；生物物理所蛋白質研究平臺和上海同步輻射光源為該研究提供了重要的技術支持。

圖示：SIAH介導的Axin降解模式