生長激素釋放激素受體結構及功能研究取得進展

發布時間：2020-10-19 10:16 原文鏈接：生長激素釋放激素受體結構及功能研究取得進展

　　生長激素釋放激素受體（Growth hormone-releasing hormone receptor，GHRHR）屬于B類G蛋白偶聯受體，在細胞增殖、生長激素合成與分泌等方面發揮重要作用。結合內源性配體生長激素釋放激素（GHRH）后，GHRHR主要通過激活cAMP信號通路產生生理效應。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所王明偉/楊德華團隊、徐華強團隊聯合浙江大學基礎醫學院張巖團隊等，首次報道人源GHRHR與GHRH和Gs蛋白復合物的高分辨率冷凍電鏡結構，揭示GHRHR的配體識別、信號激活及疾病發生的分子機制。

　　在該研究中，為增強GHRHR與Gs蛋白組裝效率，采用NanoBiT系連技術分別在GHRHR和Gs蛋白上引入LgBiT和HiBiT，以增加蛋白之間的相互作用，提高復合物的穩定性，最終獲得分辨率高達2.6埃米的三維結構。研究揭示，除第4跨膜螺旋（Transmembrane helix 4，TM4）外，其他跨膜螺旋和所有胞外側環（Extracellular loop，ECL）與GHRH、GHRHR形成廣泛復雜的相互作用，并被受體點突變實驗所證實。盡管GHRH與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和長效甲狀旁腺激素（LA-PTH）都采用螺旋構型插入受體跨膜域的結合口袋，但GHRH氨基端首個殘基的側鏈取向尤為特別，提示受體－配體選擇性結合的精細調控模式。

　　在此基礎上，研究人員應用信號轉導通路實驗（cAMP 水平和β-arrestin2招募）分析25個與IGHD相關的致病錯義突變，并對其中4個代表性突變（D60G、R94Q、S140P和R357C）進行分子動力學模擬，發現它們至少通過三種機制影響GHRHR的功能而致病：破壞胞外域以削弱其同GHRH的結合能力、破壞受體跨膜域與配體或Gs蛋白的結合、破壞跨膜信號轉導。該研究增進了對B類G蛋白偶聯受體相關性疾病發生機制的認識。

　　相關成果以Structural basis for activation of the growth hormone-releasing hormone receptor為題，發表在Nature Communications上。研究得到國家自然科學基金委、科技部、上海市科委和中科院的資助。