用“史上最復雜療法”對付癌癥

一項小型臨床試驗表明，研究人員可以使用CRISPR基因編輯改變免疫細胞，使它們能夠識別人體腫瘤的突變蛋白。這些細胞可以在體內安全釋放，找到并摧毀它們的目標。

該方法在16名實體腫瘤（包括乳腺癌和結腸癌）患者中進行了臨床試驗。這也是首次嘗試將基因編輯和T細胞療法這兩個治療癌癥的熱門領域結合起來。

“這可能是臨床上嘗試過的最復雜的療法。”研究合著者、美國加州大學洛杉磯分校癌癥研究員、內科醫生Antoni Ribas說，“我們正試圖用患者自身的T細胞組建一支抗癌軍隊。”

該研究11月10日發表于《自然》，并于當日在波士頓舉行的癌癥免疫治療學會會議上發表。

Ribas和同事首先對血液樣本和腫瘤活組織的DNA進行測序，以尋找在腫瘤中存在而在血液中不存在的突變。每一名受試者都進行了這一測序。“每種癌癥的突變都是不同的，盡管有一些共同的突變，但它們只是少數。”Ribas說。

然后，研究人員使用算法預測哪些突變可能會引起T細胞反應。T細胞是一種白細胞，可以在體內巡視并找到異常細胞，然后殺死它們。該研究主要作者、PACT Pharma公司首席科學官Stephanie Mandl說，因為各種原因，他們在臨床上看到癌癥患者的T細胞失去了識別或殺傷腫瘤細胞的能力，導致腫瘤生長。

研究人員設計出一種名為T細胞受體的蛋白質，后者能夠識別腫瘤突變。研究人員從每名參與者身上提取血液樣本，并使用CRISPR基因編輯將受體插入他們的T細胞中。之后每名參與者都必須服用藥物，以減少其產生的免疫細胞數量，并注入工程細胞。

“這是一個極其復雜的制造過程。”賓夕法尼亞大學設計T細胞癌癥療法的Joseph Fraietta說，整個過程花費了一年多的時間。

16名參與者中，每個人都接受了帶有3個不同靶標的工程T細胞。之后，研究人員發現，編輯過的細胞在參與者的血液中循環，其濃度高于腫瘤附近的非編輯細胞。治療一個月后，5名參與者病情穩定，這意味著他們的腫瘤沒有生長。只有兩個人出現了副作用，這可能是編輯后的T細胞的活性引起的。

Ribas說，盡管這種治療的效果不明顯，但研究人員使用了相對小劑量的T細胞來確定這種方法的安全性。

被稱為CAR-T細胞的工程T細胞已被批準用于治療部分患者的血癌和淋巴癌，但其只對腫瘤細胞表面表達的蛋白質有效。這種蛋白質可以在部分患者的血癌和淋巴癌中被發現，這意味著沒有必要為每名癌癥患者設計新的T細胞受體。

但Fraietta說，在實體腫瘤中還沒有發現常見的表面蛋白。實體腫瘤為T細胞提供了物理屏障，T細胞必須在血液中循環，在到達、滲透進腫瘤后殺死癌細胞。腫瘤細胞有時也會通過釋放抑制免疫的化學信號和耗盡周圍的營養物質，抑制免疫反應，從而促進其快速生長。

Fraietta說，“T細胞一旦進入腫瘤周圍的環境，它們的功能就會下降。”

有了這個初步的概念驗證，Mandl和同事希望設計一種不僅能識別癌癥突變，還能在腫瘤附近更活躍的T細胞。Mandl說，有幾種增強T細胞的潛在方法，例如，移除對免疫抑制信號有反應的受體，或者調整它們的新陳代謝，使其更容易在腫瘤環境中找到能量來源。

賓夕法尼亞大學研究細胞和基因療法的Avery Posey表示，隨著CRISPR編輯T細胞的技術進步，這種精心設計的療法可能是可行的。“它變得非常高效，我們將在未來10年內看到非常復雜的免疫細胞工程方法。”