用血漿游離DNA全基因組測序對胎兒染色體異常的產前篩查

　　利用孕婦血漿游離DNA檢測胎兒常見染色體非整倍體（21三體、18三體、13三體）的無創產前篩查具有較高的靈敏度和特異性，已經在臨床檢測中普遍應用。然而，在產前診斷發現的胎兒染色體異常中，21三體、18三體、13三體等常見的染色體非整倍體只是一部分，另外還存在一些相對罕見的胎兒染色體異常。例如，研究發現，在排除常見的染色體非整倍體后，仍有5.6%至7.4%的孕婦經過微陣列芯片檢測出致病性染色體異常。因此，如何通過產前篩查發現更多胎兒染色體異常是目前出生缺陷防控研究的熱點。對孕婦血漿游離DNA進行全基因組測序可以發現全基因組范圍內的染色體異常，能提供更多的篩查結果，或許有助于提高胎兒染色體異常的診斷率。

　　近日，陸軍軍醫大學第一附屬醫院（原西南醫院）聯合深圳華大生命科學研究院在Science China Life Sciences（《中國科學：生命科學》英文版）上發表了題為“Genome-widedetection of additional fetal chromosomal abnormalities by cell-free DNA testing of 15,626 consecutive pregnant women”的研究論文，報道了產前篩查-產前診斷的臨床流程創新，通過對孕婦血漿游離DNA的低深度全基因組測序，發現全基因組范圍內的胎兒染色體異常，并通過遺傳咨詢、產前診斷驗證和后續跟蹤隨訪，評估產前篩查胎兒全基因組范圍內染色體異常的臨床有效性。通過對15626例連續收樣的孕婦進行血漿游離DNA的低深度全基因組檢測，共發現190例異常樣本，包括100例常見的胎兒染色體非整倍體和90例其他染色體異常。在其他染色體異常中，總共發現61例性染色體異常（包括23例XO、18例XXX、15例XXY和5例XYY）、8例染色體部分缺失或重復，以及21例其他常染色體異常或多條染色體離群。

　　該研究團隊通過數據統計發現，將游離DNA的檢測范圍從常見染色體異常擴展至全基因組異常，檢測結果的假陽性率（FPR）從0.13%上升至0.39%(P<0.001)，陽性預測值 (PPV)從79.07%降至65.58%(P=0.42)。盡管如此，通過提示其他染色體異常的發生風險，產前診斷對胎兒染色體異常的檢出率從0.44%提高到0.65%(P=0.014)，而且在沒有超聲異常和血清學異常的樣本中，游離DNA全基因組檢測發現38.61%(39/101)的樣本存在染色體異常。與傳統的血清學唐篩相比，游離DNA全基因組測序對染色體異常檢測的真陽性率是血清學篩查的約60倍，且假陰性率更低。陸軍軍醫大學第一附屬醫院和深圳華大生命科學研究院的這項研究提示：對游離DNA進行全基因組檢測并報告全基因組范圍的染色體異常，可以顯著提高對胎兒染色體異常的診斷率。對于那些沒有產前診斷指征的孕婦，這一意義更為重大，可以避免潛在的漏檢風險。

　　陸軍軍醫大學第一附屬醫院（西南醫院）的姚宏教授為該論文的第一作者。深圳華大生命科學研究院的高雅和趙佳，及陸軍軍醫大學第一附屬醫院（西南醫院）的章榮為論文的并列第一作者。深圳華大生命科學研究院的陳芳博士為論文的通訊作者，陸軍軍醫大學第一附屬醫院（西南醫院）的梁志清教授為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、深圳市科技創新委員會專項基金的資助和支持。