男性壽命為什么比女性短？Science發文竟與Y染色體有關……

　　一直以來，女性都普遍更長壽。在世界衛生組織發布《2019年世界衛生統計》中顯示，全球女性平均壽命為74.2歲，而男性則是69.8歲，女性平均壽命比男性高出4.4歲之多。而在老年階段，男性的死亡風險比女性更高。

　　2022年7月14日，美國弗吉尼亞大學、瑞典烏普薩拉大學的研究人員在" Science "期刊上發表了一篇題為" Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality "的研究論文。

　　該研究揭示了為什么男性壽命更短，隨著年齡的增長，男性白細胞中Y染色體的丟失會導致心臟纖維化、心臟功能受損和死于心血管疾病風險，使得男性平均壽命比女性更短。

　　眾所周知，女性有兩條X染色體，男性有一條X和一條Y。但隨著年齡的增長，許多男性在部分細胞中會丟失Y染色體，這在吸煙群體中更為嚴重，這種變化被稱作mLOY。Y染色體的損失主要發生在快速更新的細胞中，例如血細胞。

　　mLOY在老年男性中很常見，在60和70歲的男性中，出現mLOY的比例分別在20%和40%左右。研究人員之前觀察到，遭受Y染色體丟失的男性更有可能在年輕時死亡并患有與年齡相關的疾病，例如阿爾茨海默病。

隨著年齡的增長，男性會逐漸丟失 Y 染色體

　　在該研究中，研究人員使用基因編輯工具CRISPR生成白細胞中含有mLOY的小鼠模型，以更好地了解血液中Y染色體丟失的影響。

　　研究人員發現，mLOY對動物的內臟器官造成直接損害，與沒有mLOY的小鼠相比，具有mLOY的小鼠的存活期更短。這種Y染色體損失加速了與年齡相關的疾病，使小鼠更容易出現心臟纖維化，從而導致心臟功能下降，并導致更早死亡。

血細胞中的 Y 染色體缺陷會縮短壽命并加速與年齡相關的心臟功能障礙

　　此外，研究人員還發現小鼠整體炎癥水平異常，小鼠在免疫系統中經歷了一系列復雜的反應，導致整個身體纖維化的過程。研究人員認為，這種免疫系統內的拉鋸戰可能會加速疾病的發展。

　　重要的是，當研究人員阻斷這一信號通路時，由mLOY引起的心臟病理變化可能會被逆轉。

　　除了小鼠實驗，研究人員還通過人類流行病學研究證實小鼠中的因果關系，在對 UK Biobank 數據庫收集的數據進行了三項分析后，發現mLOY是男性心血管疾病死亡的一個重要危險因素，隨著染色體丟失的增加，死亡的風險也在增加。

　　具體來講，在研究開始時血液中含有mLOY的男性在大約11年的隨訪中，死于心力衰竭和其他類型心血管疾病的風險增加了約30%。

白細胞中的 mLOY 與男性心血管疾病引起的死亡有關

　　研究人員表示，血液中含有mLOY的白細胞比例較高的男性死于心血管疾病的風險更大。這一觀察結果與小鼠模型的結果一致，表明mLOY在人類中也具有直接的生理效應。

　　研究人員指出，一種潛在的治療選擇可能是一種藥物吡非尼酮，該藥物已被FDA批準用于治療特發性肺纖維化。目前，該藥物還正在測試用于治療心力衰竭和慢性腎病。

　　總之，該研究首次描述了血液中的mLOY導致其他器官疾病的機制，并進一步確定了可能的治療方法。結果表明，小鼠心臟中某種類型的白細胞中的mLOY會刺激已知的信號通路，從而導致纖維化增加。當研究人員阻斷這一信號通路時，由mLOY引起的心臟病理變化可能會被逆轉。