男性更易患結直腸癌的潛在機理

　　研究發現，女性結直腸癌(CRC)患者的麥芽香肉桿菌(Carnobacterium maltaromatium )特異性減少。然而，麥芽香肉桿菌如何影響結直腸癌的發展仍然知之甚少。

　　2023年7月20日，香港中文大學于君、胡嘉麒（William Ka Kei Wu）及Matthew Tak Vai Chan共同通訊在Cancer Cell 在線發表了題為“Carnobacterium maltaromaticum boosts intestinal vitamin D production to suppress colorectal cancer in female mice”的研究論文，該研究發現在兩種小鼠CRC模型中，給予麥芽香肉桿菌能以雌性特異性的方式減少腸道腫瘤的形成。

　　研究結果顯示雌激素通過增加與該細菌的DD-CPase結合的SLC3A2的結腸表達，增加了麥芽香肉桿菌的附著和定植。代謝組學和轉錄組學分析揭示了麥芽香肉桿菌灌胃小鼠腸道中維生素D相關代謝物豐度的增加和維生素D受體(VDR)信號的粘膜激活以腸道微生物組和VDR依賴的方式。總之，麥芽香肉桿菌以雌激素依賴的方式定植腸道，并與其他微生物一起增加腸道維生素D的產生，激活宿主VDR以抑制結直腸癌。

　　另外，2023年7月15日，香港中文大學于君團隊在Journal of Hepatology （IF=26）在線發表題為“Targeting N6-methyladenosine reader YTHDF1 with siRNA boosts anti-tumor immunity in NASH-HCC by inhibiting EZH2-IL-6 axis 2”的研究論文，該研究探討了YTHDF1在NASH-HCC中的功能作用、分子機制及其與腫瘤免疫微環境的相互作用。該研究發現YTHDF1通過EZH2-IL-6信號傳導促進NASH-HCC的腫瘤發生，其招募和激活MDSCs導致細胞毒性CD8+ T細胞功能障礙。YTHDF1可能是提高NASH-HCC抗PD-1免疫治療應答的新靶點。

　　2023年7月15日，香港中文大學于君團隊在Journal of Hepatology （IF=26）在線發表題為“Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究表明假長雙歧桿菌產生的乙酸鹽抑制非酒精性脂肪肝疾病相關的肝細胞癌。該研究表明假長雙歧桿菌通過腸-肝軸分泌抗腫瘤代謝物乙酸鹽，對NAFLD-HCC具有保護作用。假長雙歧桿菌是預防NAFLD -2型HCC的潛在益生菌。

　　2023年6月29日，香港中文大學于君團隊在Nature Microbiology（IF=28）在線發表題為“Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid”的研究論文，該研究發現可溶性纖維菊粉（inulin）被發現比不溶性纖維素更有效地抑制小鼠NASH進展，如肝臟脂肪變性、壞死炎癥、球囊和纖維化的減少。該研究采用穩定同位素探測追蹤在NASH進展過程中13C-菊粉在腸道細菌基因組和代謝物中的摻入。該研究發現狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis ）富含13C-菊粉。13C-菊粉宏基因組和代謝組的整合表明，狄氏副擬桿菌利用菊粉產生了十五烷酸，一種奇鏈脂肪酸，這在體外和無菌小鼠中得到了證實。狄氏副擬桿菌或十五烷酸對小鼠NASH有保護作用。在機制上，菊粉、狄氏副擬桿菌或十五烷酸可以恢復NASH模型中的腸道屏障功能，從而降低血清脂多糖和肝臟促炎細胞因子的表達。總的來說，這表明腸道菌群成員可以利用膳食纖維產生有益的代謝物來抑制代謝性疾病。

　　2023年5月9日，香港中文大學于君團隊在Gastroenterology 在線發表了題為“ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy”的研究論文，該研究揭示了AlkB同源物5 (ALKBH5)，一種RNA N6 -甲基腺苷(m6A ) 去甲基化酶，能驅動免疫抑制，是促進結直腸癌ICB治療的分子靶點。該研究在CRC中發現了ALKBH5-m6A-AXIN2-Wnt-DKK1軸，該軸驅動免疫抑制以促進腫瘤發生。研究結果表明，靶向ALKBH5是一種很有前途的策略，能使CRC對免疫治療重新敏感。

　　2023年3月22日，香港中文大學于君及北京大學季加孚共同通訊在Cell Reports 在線發表題為“The N6-methyladenine DNA demethylase ALKBH1 promotes gastric carcinogenesis by disrupting NRF1 binding capacity”的研究論文，該研究發現胃癌(GC)細胞和腫瘤與正常的胃組織和細胞相比，6mA水平明顯降低。6mA在周圍的轉錄起始位點大量存在，并出現在共識基序上。在6mA調節因子中，與鄰近正常組織相比，去甲基化酶ALKBH1在GC組織中顯著過表達。此外，ALKBH1的高表達與GC患者的低生存率相關。敲除小鼠ALKBH1可損害化學誘導的胃癌發生。機制上，ALKBH1通過介導DNA 6mA去甲基化來抑制基因表達。特別是，6mA位點在NRF1結合序列中富集，并被ALKBH1靶向去甲基化。ALKBH1誘導的6mA去甲基化抑制NRF1驅動的下游靶標轉錄，包括參與AMP活化蛋白激酶(AMPK)信號通路的多個基因。因此，ALKBH1抑制AMPK信號，導致代謝向Warburg效應轉變，促進腫瘤發生。

　　2023年1月30日，香港中文大學于君團隊在Gut 雜志在線發表題為“Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer”的研究論文，該研究通過整合MeRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq發現p65/Rela是YTHDF1的靶點。YTHDF1促進p65轉譯上調CXCL1，增加MDSC通過CXCL1 -cxcr2軸的遷移。增加的MSDCs在TIME中拮抗功能性CD8+ T細胞。重要的是，通過CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)或VNPs-siYTHDF1靶向YTHDF1增強了MSI-H CRC中的抗PD1療效，并克服了MSS CRC中的抗PD1耐藥性。總之，該研究表明YTHDF1通過m6A-p65-CXCL1/CXCR2軸抑制抗腫瘤免疫，促進CRC，是免疫檢查點阻斷治療的治療靶點。

　　結直腸癌(CRC)是一種常見且致命的惡性腫瘤。消耗CRC的細菌作為益生菌和/或其代謝物可能會產生一個不允許CRC發展的腸道微環境。特別是，由于其天然來源，這些制劑具有相對較高的安全性。最近的一項臨床研究表明，雙歧桿菌和乳桿菌可降低結直腸癌術后患者的促炎細胞因子水平。該研究發現兩種在CRC缺失的細菌，即嗜熱鏈球菌和雞乳桿菌，分別通過分泌β-半乳糖苷酶和吲哚-3乳酸來阻止小鼠腸道腫瘤的發生。此外，益生菌分泌的抑瘤代謝物可以發揮直接的抗癌作用。為了開發益生菌作為預防結直腸癌的策略，鑒定其他耗盡CRC的細菌是關鍵。

　　男性患結直腸癌的風險高于女性。在這方面，腸道微生物群的性別特異性差異可能是人類疾病中觀察到的性別差異的基礎。然而，腸道菌群如何影響結直腸癌的發展仍然知之甚少。值得注意的是，性激素對腸道微生物群的影響和對同一微生物群落的性別特異性反應都有報道。人類研究也報告了男性腸道微生物群的變化更大，性別特異性微生物相互作用對慢性疲勞綜合征的癥狀表現有很強的影響。因此，腸道組織直接暴露于腸道微生物要求在設計基于益生菌的干預措施時考慮腸道微生物群的性別特異性差異。

　　該研究通過對結直腸癌患者和健康對照者的多隊列糞便樣本進行鳥槍宏基因組測序，確定了5種候選益生菌 (S. thermophilus, L. gallinarum, Carnobacterium maltaromaticum, Clostridium butyricum, and Streptococcus salivarius )在結直腸癌中消失。然而，麥芽香肉桿菌的抗結直腸癌作用尚不清楚。麥芽香肉桿菌最初是作為乳酸菌從牛奶中分離出來的，后來被用于生產即食肉類。由于其強大的細菌素生產能力，麥芽香肉桿菌對魚類和肉類產品中的致病菌(如單核細胞增生李斯特菌)具有保護作用。

　　該研究發現麥芽香肉桿菌在結直腸癌患者的糞便樣本中以性別特異性的方式顯著減少。該研究在此展示了麥芽香肉桿菌的性別特異性CRC抑制作用。該研究進一步發現了麥芽香肉桿菌促進腸道維生素D的產生，從而激活結腸粘膜維生素D受體(VDR)信號。因此，該研究結果表明，性別特異性微生物可以調節性別差異的結直腸癌進展。