疫苗也“撒野”究竟為哪般

　　民間有句俗語：“孩子出過疹和痘，才算解了閻王扣。”這里的痘指天花，疹就是指麻疹。這句俗語，已經隨著疫苗的使用逐漸被人遺忘，由此可見疫苗是人類對抗疾病的利器。

　　然而，這把利器有時候是把雙刃劍——16幅照片，15個患兒，其中兩個孩子已經離開人世。《南方都市報》用一種我們最不愿意看到的方式，把疫苗鮮有的、殘酷的另一面——不良反應導致的疫苗后遺癥呈現到我們大多數人面前。

　　謂之鮮有，的確，根據美國1991～2001年對27種常規疫苗的統計，我國的不良反應報告率僅僅百萬分之一二，且絕大多數不良反應可自愈，不會引起機體組織器官損害;謂之殘酷，那些被惡魔“抽中”的孩子患上各種疫苗后遺癥，大都留下終身殘疾，這對孩子對家庭，都是百分之一百的苦難。

　　據統計，中國每年疫苗預防接種達10億劑次，每個新生兒在出生24小時內就開始打預防針，人一生中至少要打12種疫苗。可以想見，盡管疫苗不良反應率極低，但乘以這個天文數字，也足可見其不可忽視。

　　而今，人們正在積極探索亞單位疫苗、DNA疫苗等新型疫苗，以期找到打破疫苗后遺癥魔咒的“法門”。國家“千人計劃”學者、復旦大學病原微生物研究所所長姜世勃在接受《中國科學報》記者采訪時說，新型疫苗有望克服傳統疫苗的不安全和低免疫原性等缺點。

　　不能因噎廢食

　　人們最早使用疫苗注射防治的證據，可溯源至對天花的種痘技術，這項技術可能起源自中國文明。有醫書記載顯示，早在唐代即有“江南趙氏始傳鼻苗種痘之法”，且“種痘者八九千人，其莫救者，二三十耳。”

　　按照這個比例，種痘的成功率已經達到99.8%的水平。據考實際上此做法的死亡率達1%～2%，但仍顯示該技術對天花的預防頗有成效。據推測種痘術可能使用的是毒性較低的天花，使欲免疫天花之受試者接觸患者的膿狀囊皰。

　　隨后這項技術沿“絲綢之路”傳播開來，18世紀初種痘技術經由君士坦丁堡引入西方。1760年，丹尼爾?伯努利成功地讓世人發現，盡管種痘技術有其危險，仍能使人們的平均壽命延長三年。

　　在英國，內科醫生愛德華?詹納(Edward Jenner)聽聞民間普遍相信牛痘可以預防人類天花，引起了他極大的好奇，并于1796年對一名兒童接種由感染牛痘的農婦手中抽取的膿汁作為疫苗。三個月后，他將天花接種至兒童身上，證實了該兒童對天花免疫，這個方法因此傳遍整個歐洲。

　　近代微生物學的奠基人、法國微生物學家路易斯?巴斯德(Louis Pasteur)進一步闡釋了接種的意義和目的，與其同事一起將微生物和該疾病的關系確立。同時巴斯德致力于改良接種技術，隨后于1881年5月5日成功研發綿羊的霍亂疫苗，并于1885年6月6日讓一位兒童接受瘋牛病疫苗的注射——這被認為是人類史上第一劑疫苗。

　　如今，人們已經可以利用疫苗預防乙肝、流感、結核病等多種曾經肆虐的傳染病，如從1882年發現結核菌以來，至少2億人被結核病奪去生命。接種疫苗使得人類在與傳染病的斗爭中占據上風。以北京為例，截止2012年，已經連續28年無脊髓灰質炎病例發生，連續17年無白喉發生，連續5年無乙腦發生。

　　值得提出的是，20世紀末開始，免疫學家發現疫苗除預防作用外，還有用于治療的可能性，并發展出相關的研究理論和實際用途。

　　“疫苗旨在激發人體的免疫反應，是我們對抗疾病的最可靠的方式。”北京民海生物科技有限公司研發中心項目經理林福玉對記者說，越來越多的疾病呼喚預防和治療性疫苗的研發和生產，疫苗的應用范圍和深度將會進一步拓展。

　　接受《中國科學報》采訪的專家紛紛表示，在人類當前以及可預見到的未來與疾病的斗爭中，疫苗將一直是“當然之選”。

　　另外，疫苗在避免引起社會恐慌、節約醫療成本等方面，起著無可替代的作用。

　　“從10年前的SARS，到最近在中國發生的H7N9禽流感和在中東發生的MERS-CoV(中東呼吸道綜合癥，又稱類SARS病)流行，都因為缺乏相應的疫苗而造成人們恐慌。這一點就證明了疫苗在人類對抗疾病中的重要作用。”姜世勃對疫苗的社會效益非常肯定。

　　林福玉則指出，目前許多重大疾病的醫療費用，要遠超疫苗研發所需的投入。他說，加大對疫苗研發投入的力度，其目的就是減輕未來醫療負擔。

　　“做最好疫苗，為社會健康。”林福玉說，這是疫苗研發、生產單位應當承擔的社會責任，“疫苗的社會效益是無法估量的。”

　　疫苗的風險

　　“是藥三分毒”，疫苗也不例外。

　　“任何用于人體的藥品都會有一定的不良反應，而不單單是疫苗。” 一位從事流行病學和預防醫學研究近20年的專家在接受《中國科學報》采訪時說，實際上，輕微的疫苗不良反應是普遍存在的。

　　“疫苗通過引起接種部位局部‘炎癥反應’而達到誘導保護性的免疫效果，在一定程度上來說，‘炎癥反應’越明顯的疫苗其保護效果可能越好。”這位不愿透露姓名的專家告訴記者，不良反應的強弱與疫苗抗原本身特性、生產工藝中對雜質的控制清除情況以及接種者體質的差異都有關系。

　　他說，“真正應該關注的是疫苗引起的、導致嚴重后果的異常反應。”

　　根據2005年3月24日發布的中華人民共和國國務院令第434號《疫苗流通和預防接種管理條例》，異常反應是指合格的疫苗在實施規范接種過程中或者實施規范接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關各方均無過錯的藥品不良反應。

　　受訪專家均表示，疫苗的不良反應是其本身的“固有屬性”。

　　“病毒不像細菌可以在培養基里繁殖，它必須依靠細胞生產。”林福玉解釋說，生產病毒的過程難以做到嚴格無雜質，而且“到后來的工程細胞，也會存在一些這樣那樣的問題，是生產過程中固有的”。

　　他舉了個例子：最原始的制備流感滅活疫苗的病毒是用雞胚培養的，完全去除雞蛋中的蛋白就無法實現。而且，如果受種者對雞蛋過敏，接種該疫苗也可能會引起不良反應。因此他建議，如果對疫苗相關成分有類似過敏史，盡量不要接種該疫苗。

　　流行病與預防醫學專家告訴記者，異常反應作為疫苗的“固有屬性”，使得疫苗沒有“絕對的安全”，但有一點似乎可以肯定：滅活疫苗比減毒活疫苗安全性高些。

　　究其原因，減毒活疫苗是病原體毒性減弱，且能夠保持病毒的免疫原性的“活疫苗”，存在潛在的致病危險。

　　林福玉做了一個合理假設：“它可能是通過基因改變使之毒性降低，但如果受種者體內感染野生病毒或其他病毒，接種的疫苗與野生的病毒有可能發生重配，減毒疫苗將可能恢復成野生型病毒，獲得致病性。”

　　“一般而言，滅活疫苗與減毒活疫苗相比，由于不存在‘返祖現象’(病毒在體內復制以及減毒株變異導致毒力反復的風險)，產生異常反應的可能性更小一些。” 不愿透露姓名的專家告訴記者。

　　“但從接種的便捷性、保護效果來看，許多減毒活疫苗優于滅活疫苗。”他說，對疫苗安全性和有效性、便捷性的權衡，因病、因人、因時、因地應各有側重。對于免疫功能低下的人群(比如先天性免疫缺陷、腫瘤病人、艾滋病感染者)，接種含有活微生物體的疫苗需要謹慎，特別是卡介苗、脊灰減活疫苗、黃熱病疫苗。

　　林福玉認為，從生產工藝和過程上，減毒活疫苗安全性應有充分的保障。

　　“減毒疫苗需要一個長期的過程，要通過動物實驗、臨床試驗等各方面的檢測之后，才可以用于疫苗制備和生產。”

　　如果說降低甚至杜絕疫苗異常反應需要未來更多的努力，而當前最應做的，是加強對不合格疫苗的監管和在疫苗流通環節中的管控。

　　“失效、不合格疫苗絕對不能投放到市場。”林福玉說，“疫苗本身來講，成本并不高，如果出現問題，該報廢一定要報廢掉。”

　　同樣值得注意的是，從疫苗出庫到接種到受種者身上，中間有許多環節，如冷鏈運輸、投放的管控也非常重要。他透露說，哈佛大學正在研制不需要冷鏈的疫苗，但是距離應用尚待時日。

　　新型疫苗的新希望

　　令人欣慰的是，分子免疫學的日新月異、微生物基因組研究的不斷完善、生物信息學的發展，正助力亞單位疫苗、活載體疫苗、核酸疫苗等新型疫苗的研制。專家表示，未來新型疫苗在安全性和有效性方面的突破，有望彌補傳統疫苗不安全和免疫原性低的缺陷。

　　亞單位疫苗是一種“趨利避害”的新型疫苗。制備過程中使用DNA重組等生物技術，將病原體中與激發保護性免疫無關甚或有害的成分去除，保留有效免疫原成分——此類疫苗的異常反應幾率預期將大大降低。

　　專家說，目前合成亞單位疫苗研制成功并完全應用于生產實踐的還不多，但越來越受到人們的重視，特別是在傳統疫苗有所不及的傳染病預防方面，將發揮重要的作用。

　　除此之外，聯合疫苗的研發是疫苗發展的另一個未來。

　　流行病與預防醫學專家向《中國科學報》記者介紹說，聯合疫苗是指將多種疫苗的有效成分合并在一個制劑之中，其最主要的目的是減少接種次數，提高接種率，減少運輸困難，降低接種成本，“是未來研發的重要方向之一”。

　　按照我國規定的計劃免疫程序，一個嬰兒從出生到十六歲，強制免疫的“預防針”近30劑次。姜世勃向記者細數了使用聯合疫苗的好處：“可減少注射次數、降低多次注射疫苗的不良反應率和痛苦，降低疫苗的生產、接種和管理的費用，提高疫苗覆蓋率和接種率等多個優點。”

　　但姜世勃強調：“要把一種疫苗與其它疫苗聯合使用如同研發一個新疫苗，需要很長時間的臨床試驗。”

　　林福玉介紹說，聯合疫苗有其需要解決的“特色”問題：免疫程序是否一致?單苗的質控項目、聯苗的質控是否達標?相互之間是否有拮抗作用等影響?這都要考證。

　　目前已經有無細胞白百破三聯疫苗(DtaP，國內自主研制)，麻疹、風疹、腮腺炎和水痘四聯疫苗(MMR+VAR，國外研制，進口)，百白破、乙型肝炎和B 型嗜血流感桿菌五聯疫苗(DTaP-HB-HIB，國外研制，未進口)，百白破、B型嗜血流感桿菌和脊髓灰質炎、乙型肝炎六聯疫苗(DTaP-HIB- IPV-HB，國外研制，未進口)等多聯疫苗面市。

　　國外研制的聯合疫苗，在中國上市前要完成各項驗證工作，以確保國內兒童的體質條件適宜安全接種。

　　“在疫苗有效性與安全性的權衡中，安全性始終放在第一位。”林福玉說。

　　延伸閱讀

　　疫苗難以“染指”的頑癥

　　盡管疫苗在人類對抗傳染性疾病中發揮著巨大的作用，但是目前仍有許多病毒性傳染病，疫苗尚未能“染指”，如艾滋病、流行性出血熱、腸道病毒EV71感染、丙肝等還沒有疫苗，其中最著名的就是艾滋病。

　　“為何難以研發出有效的艾滋病疫苗?主要是因為艾滋病毒的高度變異性。”復旦大學病原微生物研究所所長姜世勃告訴記者，艾滋病毒的多樣性，導致人們很難找到一個疫苗能夠有效地預防多個亞型艾滋病毒的感染;而艾滋病毒個體的高變性，則使得任何一個有效的疫苗也很快地失效。

　　一位致力于流行病和預防醫學研究近20年的專家告訴《中國科學報》記者：“如何研制廣譜艾滋病疫苗是醫學科學界面臨的最大挑戰。”他說，艾滋病毒不僅在不同地區、不同個體之間差別巨大，而且在同一個體內也具有多樣性。

　　艾滋病毒的群體變異導致多個亞型病毒的出現。有多少亞型呢?難以盡數。如HIV分為HIV-1型和HIV-2型，其中HIV-1型又分為三個組：M、N和O組，而M組病毒還可分為9亞型和6個循環重組型(CRFs)。

　　更“難纏”的是艾滋病毒個體的高度變異性——為應對疫苗所誘導免疫的壓力，艾滋病毒在被感染患者的體內不斷演變，從而能快速逃避疫苗所誘導的體液(抗體介導的)和細胞(T細胞)免疫反應。

　　“換句話說，如果這些病毒再傳染給其他人，該疫苗在這些新感染人群中就完全無效了。”姜世勃說。

　　鑒于此，科研人員正集中精力尋找一個艾滋病毒關鍵保守位點(位于病毒表面蛋白的重要功能區、不易發生突變、而對于感染的建立又十分關鍵的位點)作為靶標研發HIV疫苗。

　　“令人沮喪的是，”專家告訴記者，“HIV的關鍵保守位點往往隱藏在顆粒深處，不易被識別，某些病毒關鍵部位還可通過糖基化作用進一步阻礙抗體與之結合而形成‘免疫逃避’。”