病毒ADP核糖轉移酶將RNA與宿主蛋白偶聯在一起

　　在此之前，人們一直認為 RNA 和蛋白只是在細胞過程中發生短暫的相互作用。在一項新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克陸地微生物研究所的研究人員發現，事實并非如此：細菌病毒---也稱為噬菌體---在發育周期中會將特定的 RNA 與宿主蛋白“粘合”在一起。這種稱為RNAylation的化學修飾可能為噬菌體療法或藥物開發開辟新途徑。相關研究結果發表在2023年8月31日的Nature期刊上，論文標題為“A viral ADP-ribosyltransferase attaches RNA chains to host proteins”。

　　美國著名生物學家Linus Pauling曾寫道，“生命是分子之間的關系。蛋白和 RNA之間的相互作用影響著翻譯、遺傳信息的修復以及細胞構成單元的運輸。這些相互作用是 RNA 與 RNA 結合蛋白之間基于特定 RNA 結構或序列的瞬時接觸。”如今，這些作者發現，蛋白和 RNA 也可以通過所謂的共價鍵緊密結合在一起。

　　噬菌體是“快速殺手”

　　這項新的研究對細菌和噬菌體系統進行了研究。噬菌體攻擊特定的細菌，比如感染大腸桿菌的 T4 噬菌體。T4 是一種“快速殺手”：細菌細胞在感染開始后 20 到 30 分鐘就會被摧毀。這比抗生素的作用還要快。隨著抗生素耐藥性的增加，噬菌體療法正被視為治療細菌感染的潛在替代療法。

　　為了感染細菌，噬菌體 T4 進化出了令人著迷的策略。入侵后，它使用三種不同的 ADP 核糖轉移酶（ADP-ribosyltransferase, ART）作為生物催化劑。通過將部分輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）連接到蛋白上，這些 ART 可以修飾 30 多種宿主蛋白。這使得噬菌體能夠對細菌重編程并殺死它們。

　　NAD-RNA 連接宿主蛋白和噬菌體研究

　　論文共同通訊作者、馬克斯-普朗克陸地微生物研究所的Katharina H?fer研究 RNA 的功能已有一段時間。她對 NAD-RNA （攜帶NAD的RNA）尤其感興趣。八年前，她和海德堡大學的同事們已發現細菌中存在這種類型的 RNA。從那時起，NAD-RNA 以多種不同的形式和大小出現在不同的生物群體中，但它們的生物學意義仍不明確。

　　H?fer想知道，像 T4 噬菌體使用的ART是否不僅能將 NAD 而且能將 NAD-RNA 連接到蛋白上。為了回答這個問題，這些作者不得不自己開發了許多方法。但后來情況逐漸明朗：T4噬菌體的ART ModB不僅能接受NAD，還能接受NAD-RNA作為底物---無論是在試管中還是在活體系統中。他們將這種新穎的反應---整個 RNA 與蛋白的結合---稱為 RNAylation。這是一種全新的天然 RNA -蛋白相互作用概念。

　　RNAylation 可能是一種控制細胞資源的機制

　　但為什么 T4 噬菌體要使用 RNAylation 呢？顯然，這一過程對于噬菌體的高效感染至關重要，因為缺乏 ModB 的 T4 噬菌體突變體殺死細菌的速度要慢得多。

　　這些作者能夠證實在活細胞中，ModB 能將不同的 RNA 與參與翻譯的細菌蛋白特異性結合。

　　ADP核糖基化的機制和建議的RNAylation。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06429-2。

　　論文第一作者Maik Wolfram-Schauerte說，“RNAylation可能是噬菌體策略的一部分。將細菌 RNA 附著到核糖體上可能會阻止細菌蛋白的翻譯，從而使噬菌體能夠調節自身蛋白的生物合成。”

　　RNAylation作為合成生物學的潛在新工具

　　為了研究 RNAylation 的分子機制，H?fer 開始與海德堡大學和哥廷根馬克斯-普朗克多學科科學研究所的研究人員合作。

　　H?fer 解釋說，“我們的研究結果不僅擴展了以前對噬菌體發育周期的描述，還指出了噬菌體在生物學上的全新作用。它們為 NAD 修飾的 RNA 指明了一種全新的生物學作用，即激活 RNA，從而使得酶將RNA轉移到蛋白上。這也開辟了新的研究途徑。”

　　例如，RNAylation 未來可能成為合成生物學的一種工具。作為一種“分子膠水”，它可能用來形成特定的 RNA-蛋白偶聯物，從而組合利用蛋白和核酸的特性。

　　但是，目前仍有許多未解之謎。H?fer 解釋說，“一些 ART 接受 NAD-RNA，另一些則不接受，這就提出了確切機制的問題。困難在于這種修飾相當大而且復雜。在試管中，RNAylation相對容易檢測，但在體內，靶蛋白和 RNA 的多樣性使研究具有挑戰性。為了闡明 RNAylation 的功能，我們需要開發新的方法，在活體中研究我們的具體問題。”