癌癥患者對免疫療法沒反應，醫生決定給他們移植點糞便

　　“這聽起來有點奇怪，而且一點也不高科技。”以色列特拉維夫大學（Tel Aviv University）的Gal Markel博士說，當他最初勸說同事介紹癌癥患者加入他進行的糞便微生物移植（FMT）臨床試驗時遇到了一些困難。不過在治療第三位黑色素瘤患者時，研究人員觀察到了驚人的變化，患者皮下肉眼可見的轉移瘤縮小了！日前，這一在以色列進行的臨床試驗和在匹茲堡大學醫學中心和美國國立衛生研究院（NIH）進行的另一項臨床試驗的結果在頂尖學術期刊《科學》上發表。《自然》子刊Nature Review Clinical Oncology今日發文指出，這代表著使用糞便微生物移植來克服免疫檢查點抑制劑（ICIs）耐藥性的首個臨床概念驗證。

　　早在2018年，腸道微生物與癌癥就榮登《科學》雜志的封面，在那期《科學》雜志中，三篇重磅研究同期發表，表明某些癌癥患者腸道中存在的特定細菌種群，和對抗PD-1免疫療法有更好的反應具有相關性。在其中一項研究中，研究人員將對免疫療法產生應答的患者的糞便移植到小鼠的腸道中，實驗結果表明，從產生應答的患者身上獲取的糞便能夠讓小鼠對免疫療法產生應答，而對免疫療法沒有應答的患者的糞便則沒有同樣的效果。那么，同樣的治療手段在人體中會出現什么樣的結果呢？

　　▲“腸道微生物和癌癥”登上《科學》封面（圖片來源：V. Altounian / Science）

　　使用糞便微生物移植來治療疾病有著悠久的歷史，早在公元400年左右，就有記載中國的醫生會使用健康人的糞便來治療腹瀉患者。糞便微生物移植目前是治療艱難梭菌（Clostridium difficile）感染的重要手段之一。多家生物技術公司也在開發基于糞便微生物組的創新療法，用于治療艱難梭菌感染等疾病，有的已經在關鍵性臨床試驗中獲得積極結果。

　　在這兩項臨床試驗中，研究人員分別招募了10名和15名黑色素瘤患者。雖然目前已經有多個PD-1抑制劑獲得批準治療黑色素瘤，但是只有大約40%的晚期黑色素瘤患者會對PD-1抑制劑產生持久應答。加入這兩項臨床試驗的晚期黑色素瘤患者都已經接受過PD-1抑制劑的治療并且沒有產生應答。

　　在臨床試驗中，研究人員將對PD-1抑制劑產生應答患者的糞便移植到這些患者的腸道中。在以色列進行的臨床試驗中，10名患者接受了PD-1抑制劑治療后獲得完全緩解的患者的糞便微生物移植。在美國進行的臨床試驗中，15名患者接受了獲得部分或完全緩解的患者的糞便微生物移植。

　　試驗結果顯示，在以色列進行的臨床試驗中，10名患者中3名患者對PD-1抑制劑產生應答，其中1名患者獲得完全緩解，2名患者獲得部分緩解。在美國進行的臨床試驗中，15名患者中6名患者產生應答，其中有些患者的緩解時間長達1年以上。

　　▲在以色列進行的臨床研究中，糞便微生物移植導致3名黑色素瘤患者對免疫療法產生應答（圖片來源：Ella Therapeutics官網）

　　對產生應答的患者進行的進一步研究發現，移植到他們腸道中的糞便微生物中的某些“好”細菌能夠迅速在腸道中定植并且增生。伴隨著腸道微生物菌群的變化，患者體內的CD8陽性T細胞激活顯著增加，同時具有免疫抑制功能的IL-8表達髓系細胞的數目變少。

　　雖然在這兩項臨床試驗中招募的患者人數不多，但是它們給研究人員提供了重要的概念驗證，表明糞便微生物移植可以在一部分晚期黑色素瘤患者中改變腫瘤微環境，并且克服對PD-1抑制劑的耐藥性。

　　不過想要將腸道微生物作為輔助療法與免疫療法一起使用，仍然需要解決很多問題。例如，并不是所有的黑色素瘤患者都對糞便微生物移植療法產生的反應，如何鑒別哪些患者更有可能從中獲益？此外，糞便微生物移植并不見得是最佳移植微生物的手段，除了“惡心”的因素以外，移植的糞便需要經過處理，確保不會將有害的細菌或者病毒引入到癌癥患者體內。目前，微生物組領域研究的一個重要方向是找出對身體有益的菌種，然后通過口服的方式將理性設計的菌種組合引入體內。特拉維夫大學的Gal Markel博士也已經聯合創建了一家名為Ella Therapeutics的初創公司，進一步探索糞便微生物組移植克服免疫療法耐藥性的機制，并且開發基于微生物組的創新療法。

　　很多科學家們把人類腸道中的微生物種群比作人體中的另一個“器官”，我們期待隨著科學研究的進步，這個“器官”不但在治療癌癥，也能夠在治療其它疾病方面發揮威力。