癌癥擴散的關鍵分子

　　癌癥是一種細胞生長的疾病，但大多數腫瘤只有從其原發位置擴散到全身各處時，才會變得具有致命性。最近，美國托馬斯杰弗遜大學的研究人員發現，一個分子可能是驅動前列腺癌轉移的重要調控因子。這項研究結果，發表于七月十三日的《Cancer Cell》，為開發藥物防止前列腺癌以及可能其他癌癥的轉移，提供了一個靶標。延伸閱讀：阻止癌癥轉移的新治療靶點。

　　托馬斯杰弗遜大學Sidney Kimmel癌癥中心主任Karen Knudsen博士指出：“尋找一種方法停止或阻止癌癥轉移，已經被證明是難以實現的。我們發現，一個分子——稱為DNA-PKcs，可能給我們提供了一種方法，在控制轉移的主要通路開始之前就敲除它們。”

　　轉移被認為是癌癥的最后階段。腫瘤DNA經歷了許多的改變——突變，使得細胞具有更高的移動性，能夠進入血液，然后還有足夠的粘性，能錨定在下一個新的位置，如骨骼、肺部、肝臟或其他器官，在這些部位，新的腫瘤開始生長。雖然這些過程的特征已經得以很好的描述，但似乎仍有許多非重疊性通路，最終會導致這些特征。

　　現在，Knudsen博士和他的同事們表明，一個分子似乎對癌癥擴散所需的許多過程極為重要。這個分子是一種DNA修復激酶，稱為DNA-PKcs。這種激酶可使癌細胞中破碎或突變的DNA鏈重新聚合起來，作為許多DNA破碎片段的“膠水“，并使本應正常自毀的細胞保持活性。事實上，以前的研究已經表明，DNA-PKcs與前列腺癌的治療耐藥性有關，部分是因為它可以修復放射治療和其他治療對腫瘤造成的致命傷害。重要的是，Knudsen博士的工作表明，DNA-PKcs在癌癥中有其他深遠的作用。

　　研究表明，DNA-PKcs似乎也作為一個信號網絡的主調控器，打開轉移過程的整個程序。特別是，DNA-PKcs可調節Rho / Rac酶，這種酶可使許多類型的癌細胞變得具有移動性，許多其他基因網絡也參與腫瘤轉移級聯的其他步驟，如細胞遷移和侵襲。

　　除了前列腺癌細胞系，Knudsen博士和他的同事們還在攜帶人類前列腺癌模型的小鼠中發現，他們可以通過利用抑制DNA-PKcs生產或功能的藥物，來阻止腫瘤轉移的發展。在具有侵襲性人類腫瘤的小鼠中，DNA-PKcs的一種抑制劑，可降低轉移部位的整體腫瘤負荷。

　　最后，為了證明DNA-PKcs在人類疾病中的重要性，研究人員采用來自前列腺癌患者的232個樣本，分析它們細胞中含有的DNA-PKcs數量，并與患者醫療記錄的水平進行比較。他們發現，激酶水平的一個尖峰，是前列腺癌發展轉移和預后不良的一個強大預測因子。他們還表明，DNA-PKcs在去勢抵抗性前列腺癌（前列腺癌一種侵襲性和耐治療的形式）的人類樣本中更為活躍。

　　Knudsen博士說：“這些結果強烈表明，DNA-PKcs是導致前列腺癌轉移發展的通路和信號的主調節器，高水平的DNA-PKcs，可以預測哪些早期腫瘤可能會轉移。”

　　Knudsen博士解釋說：“DNA-PKcs可能是致命疾病的一個驅動因子，這個結果可能是令人意想不到的，這一發現是通過學術界和工業界的關鍵合作獲得的。”

　　雖然不是所有的分子都很容易轉變為藥物，但至少有一家制藥公司已經開發出一種能夠抑制DNA-PKcs的藥物，目前正處于階段1的研究測試（nct01353625）。Knudsen博士解釋說：“我們對下一步的DNA-PKcs抑制劑臨床評估，充滿了熱情。一個新的試驗即將開始使用Celgene cc-115 DNA-PKcs抑制劑。這個新的試驗將面向正在接受標準療法的患者。”

　　Knudsen博士說：“雖然對新藥的審批途徑可能需要許多年，但這個新的試驗，將對DNAP-PKcs抑制劑作為抗腫瘤藥物的作用，提出很多見解。同時，使用這種激酶作為嚴重疾病的標記物，也可能幫助確定哪些患者的腫瘤會發展成侵襲性的轉移癌，這樣，我們就可以盡早對他們開展更積極的治療。鑒于DNA-PKcs在DNA修復以及腫瘤轉移調控中的作用，其臨床實施將具有挑戰性，但是，這一發現可為預防或治療疾病，提出新的機會。”