白細胞介素17信號介導炎癥慢性化持續機制方面取得進展

　　南京大學徐強教授團隊在白細胞介素-17（IL-17）信號介導炎癥慢性化持續機制方面取得進展。研究成果以“白細胞介素-17受體信號的自激活可維持炎癥持續并促進疾病進展（An autonomous activation of interleukin-17 receptor signaling sustains inflammation and promotes disease progression）”為題，于2023年7月19日在線發表于《免疫》（Immunity）雜志。

　　IL-17在銀屑病、類風濕關節炎和多發性硬化癥等多種自身免疫性疾病的發生發展過程中發揮著關鍵作用，針對IL-17及其受體的抗體類療法是這些疾病的最新治療方法。然而，除少數疾病外，該療法在多種IL-17相關疾病的臨床試驗中因無效甚至加重疾病而宣告失敗或被迫中止，其原因一直未明。這不僅極大地限制了抗IL-17療法在相關疾病中的應用前景，也提示IL-17信號中可能存在未知的分子事件。

　　該研究揭示了基礎IL-17信號中一個過去未被報道過的“后門”機制——由IL-17本身所設置的IL-17R信號自激活，以加速和維持炎癥的長期持續，并抵御相應的抗IL-17療法。即IL-17介導的炎癥信號可以不依賴于IL-17本身而得以持續，其分子基礎是含Src同源2結構域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）介入IL-17R信號，通過取代基礎IL-17信號中的TNF受體關聯因子5（TRAF5），形成IL-17R-Act1-SHP2復合物，使核因子κB激活劑1（Act1）去磷酸化，從而激活下游炎癥信號（圖）。在相關疾病中，高表達的SHP2可由IL-17本身所誘導，此后即使沒有IL-17刺激，IL-17R信號依然存在；在小鼠膠原關節炎模型中，當臨床評分達到3分以上（SHP2表達升高）再開始給藥，抗IL-17抗體的治療作用幾乎消失。特異性敲除SHP2或抑制SHP2活性均可顯著延遲小鼠發病，降低疾病的嚴重程度。進一步研究發現，抗類風濕關節炎藥物艾拉莫德可以通過直接競爭結合Act1，實現對基礎IL-17信號和IL-17R信號自激活的雙重抑制，在上述抗IL-17抗體無效的模型中呈現了顯著的療效。

　　該研究回答了長期以來IL-17炎癥為什么會走向慢性化的問題，解釋了抗IL-17療法在相關疾病的臨床試驗中屢遭失敗的原因，展示了靶向該后門機制的應用前景，為研發原創新藥提供了新方向。類似這樣的“后門”機制也可能存在于其他炎癥信號通路中，可望為慢性炎癥性疾病的治療開辟新的途徑。