百日咳“悖論”：更安全疫苗引發疫情肆虐

臘腸形的百日咳桿菌附著在呼吸道的纖毛上。圖片來源: NIBSC/SCIENCE SOURCE/PHOTO RESEARCHERS

　　數十年前一種疫苗的出現，使百日咳作為一種兒童疾病被徹底擊敗，如今卻有死灰復燃的趨勢。

　　包括中國內在的全世界兒童都在使用白百破疫苗。然而，2010年，美國加州報道了超過 9000個百日咳病例，公共健康的警鐘開始大規模敲響。數十年前一種疫苗的出現，使百日咳作為一種兒童疾病被徹底擊敗，如今卻有死灰復燃的趨勢。百日咳大范圍的暴發，很快波及到美國其他地區，包括明尼蘇達州、華盛頓和北卡羅來納州。事態似乎非常嚴重。

　　田納西州那什維爾市范德堡大學的疫苗學家Kathryn Edwards和她的同事意識到，20世紀90年代，在她們的參與下引進的本以為更安全的百日咳疫苗，效果卻不盡如人意，和被取代的疫苗相比，這批疫苗并沒有產生持久的免疫保護作用。Edwards的女兒曾因使用老式的疫苗而飽受嚴重的副作用。她說：“這有些令人沮喪和羞辱。我花了如此多的時間，全身心地投入疫苗的研究……本以為我們找到了正確的答案，也因此歡欣鼓舞，而現實卻是這并非真正的答案。”

　　老式疫苗曾減少了美國每年百日咳的患病人數，1976年降低至僅超過1000個病例。但是亞特蘭大市美國疾病控制與預防中心(CDC)統計了2012年美國的患病總人數——接近5萬個病例，達到自1955年以來的最大值，且至少18人死亡，還有數百名入院就醫的嬰兒。一次罕見的百日咳疫情也在歐洲、澳大利亞、日本已接種疫苗的兒童中傳播開來。

　　老式的百日咳疫苗被稱為DTP，能將百日咳桿菌(Bordetella pertussis)全菌體滅活，吸附白喉和破傷風的毒素顆粒，進而保護人體免受疾病侵擾。目前，密集的研究正在進行中，試圖理解為什么更新后更安全的 “無細胞”疫苗(被稱作DTaP )，不能起到長期保護作用。研究人員深知，解決這個問題并非易事。

　　疫苗局限

　　最初的DTP疫苗在20世紀40年代被引進。但DTP會導致接種者高燒和癲癇，重新點燃了一場已沉寂半個世紀的反疫苗接種運動。20世紀80年代，父母指責DTP傷害了孩子的身體并成功起訴了制造商，致使很多疫苗生產商停業。盡管研究顯示，可能和疫苗有關的永久性腦損傷是極其罕見的，也許根本就不是由疫苗直接導致的。俄亥俄州辛辛那提大學的微生物學家Alison Weiss回憶：“人們習慣在科學會議上露面并大呼，‘你殺死了我們的孩子!’”

　　實際的副作用很快和一種被稱為內毒素的強大的免疫興奮劑聯系在一起，內毒素存在于百日咳桿菌的細胞膜內。所有DTaP疫苗中都移除了內毒素成分，上世紀90年代后期，在美國和其他較為富裕的國家，DTaP取代了DTP。

　　新疫苗似乎同樣很有效，而且沒有副作用。和之前的全細胞疫苗相比，它們使抗體反應更為強烈。5個劑量的疫苗被用于2個月大至5歲兒童的接種，輔助藥劑的注射(略微減少的劑量)通常針對12歲左右的兒童。

　　一連串關于百日咳疫情的壞消息在衛生官員中引起了巨大的恐慌，他們對公眾不信任疫苗極度敏感——這很大程度上是由于DTP所造成的問題。

　　在DTaP進入市場幾年后，其局限性才逐漸顯現。原因在于：DTaP所產生的免疫力正在緩慢地衰退，CDC研究腦膜炎和疫苗可預防疾病分支部門的流行病學家Thomas Clark所率領的研究團隊將這一結果發布在去年12月的《美國醫學協會雜志》上。他們發現，無細胞疫苗在第一年效果很穩定。但在超過5年后，保護作用逐漸減退——其他研究也得出了類似的結果。他們透露，當疫情暴發時，只接種1個劑量全細胞疫苗的兒童不患病的可能性是在嬰兒時僅接種無細胞疫苗的人群的2倍多。Weiss說：“研究表明，疫苗的確存在問題。”

　　之所以疫苗難題有如此大的復雜性，是因為研究人員尚未完全弄清百日咳疫苗的工作原理。即使接受了全細胞疫苗注射，血清研究顯示成年人仍常被病菌感染，他們通常不會生病或沒有意識到其咳嗽是因患上百日咳。微生物學家Tod Merkel說：“令人驚訝的是，我們對百日咳所知甚少。”Merkel是美國食品藥品監督管理局呼吸和特殊病原體實驗室的負責人。

　　改良疫苗

　　目前，公共衛生官員正在努力更加有效地配置已有的百日咳疫苗。由于百日咳對那些未接種疫苗的兒童的危害性最大，CDC免疫接種實施顧問委員會(ACIP)去年建議孕婦接種改良型DTaP疫苗，因為改良型疫苗最起碼可以在出生后的第一年保護嬰兒免受來自母體的感染。與此同時，來自母體的抗體也可能通過胎盤和母乳直接進入嬰兒身體，保護其不受病毒侵害。來自英國的未發表數據顯示：去年10月開始，集中的母體疫苗接種項目可以很好地保護新生兒免受百日咳侵襲。

　　但是，百日咳最近的暴發顯示，年齡稍大一些的兒童需要長期有效的免疫防護。在6月的一次 ACIP會議上，一份旨在繼續為青少年注射疫苗的提議(嬰兒出生以后，以及在接下來的16年里共計注射7次疫苗)被正式提交。在經過了負成本/效益評估后，最有吸引力的解決方法很顯然是對已有的DTaP疫苗進行改良。

　　Stanley Plotkin是一位著名的疫苗學家，擔任無細胞疫苗的主要生產商賽諾菲制藥集團的顧問。他說：“我們只能重新研究百日咳病毒，而在過去一段時間這并不是最優先的，因為我們曾經以為問題已經或多或少地解決了。盡管仍在研究百日咳的實驗室數量變少了，但是那些最有經驗的研究者仍然在繼續研究，并且具備了比上世紀90年代更先進的實驗設備，包括一個新的動物實驗模型。Merkel與他的同事在去年證明：狒狒對百日咳疫苗的反應與人類更為相似，并且與獼猴(原先的試驗對象)相比，狒狒可以提供更好的實驗平臺。

　　學術研究者和疫苗生產商正在追尋更多的解決方案。新成分可能包括腺苷酸環化酶毒素，它是一種蛋白質。瑞士巴塞爾市諾華公司正在評估對一種疫苗的再引入，該疫苗包含一種轉基因的百日咳毒素。該疫苗在上世紀90年代的測試中表現良好，但卻一直未獲得美國與歐洲大多數國家的生產許可。其他研究者著眼于免疫系統刺激物，或者說已有疫苗佐藥的研究。明礬或許可以成為一種全新的佐藥，為無細胞疫苗注入生命。

　　艱巨挑戰

　　一些研究者希望對全細胞疫苗進行改良，使得它雖然會對身體產生沖擊但不會造成任何傷害。來自法國國家健康和醫學研究院(INSERM)的微生物學家Camille Locht與他的同事開發出了一種百日咳疫苗，將百日咳毒素中的3種毒素去活化或者移除。當噴灑進鼻子時，該疫苗能夠有效保護老鼠免受百日咳病毒侵襲，并且產生了較無細胞疫苗更加良性的免疫反應。目前，該疫苗已在一部分成年人身上進行過成功的實驗。加州大學洛杉磯分校的傳染病專家James Cherry和加拿大溫哥華市英屬哥倫比亞大學的Rachel Fernandez、布拉格市捷克科學院的Peter Sebo正在合作研究一種通過遺傳手段解除內毒素毒性的全細胞新疫苗。

　　但是，研制全新的疫苗并且獲得在嬰兒身上使用的許可是一項艱巨的挑戰。改變百日咳疫苗的成分可能對DTaP注射中治療破傷風和白喉的有效性產生影響。總之，研制新疫苗需要花費數年的時間以及數億美元的資金，那些從現有的百日咳疫苗中營利的企業可能不敢輕易投入如此多的資源。

　　然而CDC的Clark以及其他流行病學家懷疑：在政府和疫苗制造業致力于新疫苗的研發之前，百日咳發病率在那些使用DTaP疫苗的國家內仍將持續上升。