1月7日，國家藥監局發布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》。
這被認為是里程碑事件，真實世界研究（ RWE）將會是藥品研發的重要方向。
對于新藥， RWE可以在一定程度上減少3期臨床試驗的成本；對于擴適應證的藥品，可以直接免去3期臨床試驗。
罕見病藥物準入、廣譜藥物（例如PD-1抑制劑）新適應證審批、中醫藥再評價，被認為最快能獲益。
但臨床試驗仍將是新藥上市的主流，真實世界證據是輔助和補充。真實世界數據基礎還不夠，數據指導細則正在研討推進。
1月7日晚上，國家藥監局（NMPA）發布2020年第一號文件，《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》。
業界和學界都對其評價頗高。“這是一個里程碑式的事件，因為它是從監管理念上的極大的轉變”，中山大學藥學院醫藥經濟研究所所長宣建偉認為。
上海市衛生和健康發展研究中心主任金春林也指出，“真實世界研究（RealWorld Research/Study，RWR/RWS）適應了當前科學發展的方向。”
“真實世界研究將會是藥品研發的一個重要方向”，零氪科技聯合創始人兼首席運營官羅立剛說，早在去年5月征求意見稿發布時，在醫藥界已經引起很大的震動。新藥研發耗時長、成本高，從而造成患者負擔重，這是世界難題，在降低藥物研發成本方面，“真實世界研究可以說是為數不多的創新方向之一。”
藥企非常歡迎真實世界證據（Real WorldEvidence，RWE），一家跨國藥企的管理人員認為，“之前已有很多藥品通過真實世界數據獲批新適應證”，“以前可能是實在沒有辦法的情況下，我們會考慮真實世界數據，有了政策之后，大家會更方便，或者說更早期去討論使用真實世界證據”。
真實世界研究，是和隨機對照臨床試驗(RandomizedControlled Trial，RCT)相對應的循證醫學研究方法。
簡單來說，RWS從傳統循證臨床科研以外的真實世界數據（RealWorld Data，RWD）中挖掘信息，采取非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究，通過分析得到真實世界證據，以支持醫療產品監管決策。
2016年12月美國通過的《21世紀治愈法案》，通常被視為真實世界證據支持藥物和其他醫療產品的監管決策、加快醫藥產品研發的起點。在這之后，RWS已成為全球相關監管機構、制藥工業界和學術界共同關注且極具挑戰性的問題。
國家藥監局此次《指導原則》的發布，僅僅比美國晚了3年，中國在新藥審評審批上的創新，越來越快了。
罕見病藥物準入、廣譜藥物（例如PD-1抑制劑）新適應證審批、中醫藥再評價，被認為是最快能從《指導原則》中獲益的方向。
罕見病患者最有可能受益
《指導原則》對真實世界證據支持藥物監管決策給出了五項應用范圍，其中第五項是其他，而前四項很具體：
（一）為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據；
（二）為已上市藥物的說明書變更提供證據；
（三）為藥物上市后要求或再評價提供證據；
（四）名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發。
對第一項，罕見病患者被認為是最有可能受益的人群。
全世界已知的罕見病約有7000種，其中只有約6%的疾病有藥可治，全世界都在加快罕見病藥物的研發和審批速度。
中國有2000萬左右罕見病人。2018年5月，國家發布《第一批罕見病目錄》，納入121種罕見病，大約影響300萬名患者。截至2018年12月，其中74種在美國或歐盟、日本等地有162種治療藥品。當中只有83種在中國上市，可治療53種罕見病。2019年，NMPA新批準8款罕見病藥物，用于治療8種罕見病，其中6種為《第一批罕見病目錄》所收錄。
每一種罕見病藥物，幾乎就代表了一個群體的生存希望。健聞前幾天的文章《國家醫保局密集答復罕見病提案，下一步繼續將孤兒藥納入醫保》的留言中，就有很多類型的罕見病患者在呼喚新藥。
但有一半國外已獲批的罕見病藥物未能進入中國，很重要的原因就在于臨床試驗很難完成。傳統的臨床試驗需要一個實驗組和一個對照組，罕見病人本來就很稀少，想要招募到足夠的病人入組就成了最大的挑戰。但如果能用真實世界數據來展示疾病的自然特征，將它和實驗組進行對比，就可以少招募一半的病人，這無疑會大大減輕藥企的成本，加快罕見病新藥在國內的注冊上市。
另外，對適應證很廣譜的藥物，比如像PD-1抑制劑，新藥上市之后，通常有很多超適應證用藥的情況，怎么去迅速擴展更多適應證，真實世界研究是非常好的一種方法。
真實世界證據助力審批先例
藥物通過真實世界數據獲批新適應證已有先例。《指導原則》中公布了貝伐珠單抗案例。
貝伐珠單抗是一種血管內皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。
2018年10月，國家藥監局將貝伐珠單抗的適應證從“聯合卡鉑與紫杉醇的化療”擴大到“聯合以鉑類為基礎的化療（包括順鉑、卡鉑+培美曲塞、吉西他濱、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱等常見藥物）”。
背后的證據支持正是來自于山東省腫瘤醫院、江蘇省腫瘤醫院和中國醫學科學院腫瘤醫院三家醫院的真實世界數據。以山東省腫瘤醫院為例，在一項入組1352例患者的真實世界回顧性研究中，接受貝伐珠單抗+化療一線治療的患者，中位總生存期比單純接受化療的患者延長3個月，且不良反應可耐受。
真實世界數據指導細則正在研討推進
真實世界證據對藥物研發來說，最直接的價值就是降低成本。
新藥研發時間長、成本高、成功率低，很多年前有一款新藥平均研發10年、成本10億美金的說法，最近幾年，這個成本還在上升。
前FDA審批官、國家藥品審評中心（CDE）首席科學家何如意曾指出，目前藥物研發成本過高的趨勢不可持續，必須利用新方式降低藥物研發成本，其中一個方法就是利用真實世界數據支持審評，可以部分取代目前藥物研發中的臨床試驗，節省藥物研發成本。
這也是藥企歡迎真實世界證據的原因之一，前述跨國藥企的管理人員說，對于新藥研發， RWE可以在一定程度上減少3期臨床試驗的成本；對于擴適應證的藥品，可以直接免去3期臨床試驗。
“對于符合RWE要求的企業來講，它的成本和時間將會急劇的降低，尤其是廣譜藥拓適應證，用RWE非常好”，但是羅立剛認為，RCT還會是新藥上市的主流，RWE作為一個輔助和補充。
“在政策初期，藥企如果掏得起RCT的錢，可能還是會優先選擇RCT，畢竟RWE是個新東西，還需要不斷進一步驗證。”羅立剛甚至斷言，“政策實施之后，會有很多的企業會去嘗試發起RWE研究，但是最終能夠跑下來，能夠真正拿到有效可靠的證據，不會太多。”
之所以這樣斷言，是因為作為RWE的前提的真實世界數據(RWD)基礎還不夠。
真實世界研究，有些是前瞻性的，也有一些是回顧性的，基于歷史數據進行注冊審批。基于歷史數據的研究并不完全取決于企業本身是否有能力，更重要的是目前數據的可獲得性，以及它們的質量是否能夠滿足注冊的需要。
過去，醫療系統內的數據本就不是為了注冊需要，主要是出于監管的需要，比如醫保系統首要是為了滿足醫保作為支付監管的任務，但是真實世界研究需要注冊申請、評估效果、說明產品有效性、安全性的數據，原有系統的數據豐富程度還不夠。
當看到最新發布的《指導原則》時，出乎羅立剛意料的是，當中大篇幅地提出了對于真實世界數據的表述，包括數據相關性和可靠性的評估以及統計方法和研究方法的介紹。“這說明監管部門在政策的制定上非常落地。”
如果說《指導原則》的出臺是為真實世界證據的應用確立了規范，那么接下來政策的順利落地還將需要更多的細則和標準。據羅立剛了解，關于真實世界數據的指導細則也研討推進中，“規定什么樣的真實世界數據可以獲得真實世界證據，進而拓適應證”。
金春林也認為，配合政策的落地，一定還會有更為明細的“游戲規則”，而規則的制定不僅需要由CDE主導，還需要CDE發動專家網絡的力量共同來開發，包括研究型醫院、國家級研究中心等都應當共同參與。
吃偉哥的小女孩，會不會最早獲益？
2019年9月，有一條短視頻在網絡熱傳。河南省許昌市一位8歲女孩小雅，跑到藥店，竟然說要買偉哥，而且一買就是十盒，每盒500元。略微有點尷尬的場景，近年來不斷上演。面對別人異樣的眼光，小雅媽媽只能一次又一次忍淚解釋——女兒是肺動脈高壓患者，吃偉哥能救命。
小雅所患的特發性肺動脈高壓，是《第一批罕見病目錄》中的一種，這一類患者很年輕，生活質量卻極低，一旦診斷后平均壽命不到三年，外表健全卻行動受限，日常的走路對他們來說也是種痛苦的折磨。
針對肺動脈高壓的藥物，有十幾款，而沒有獲批適應證的“偉哥”是最便宜的。比如小雅，每個月費用3000元左右，而其他藥物需要6000-30000元。
愛稀客罕見病關愛中心針對會員患者發起的一項調查發現，在國內，使用“偉哥”類藥物治療肺動脈高壓的患者占到總人數的50.8%。《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》中，把西地那非列為一線治療藥物。
中國工程院院士鐘南山等人希望推動西地那非納入醫保，但沒有適應證，肺動脈高壓患者就沒法獲益。
2005年，美國FDA已經批準西地那非（商品名為瑞肺得Revatio，和萬艾可的顏色、劑量等有區別）治療成人肺動脈高壓（不含17歲以下兒童），但在中國，因為肺動脈高壓發病率低，而臨床試驗投入大，預期獲利不明朗的情況下，藥企去申請增加適應證的動力并不大。
真實世界研究，是解決這一困境的希望。特發性肺動脈高壓患者對西非那地（偉哥類藥物）新增適應證的期盼，集合了《指導原則》中第一和第二兩大應用范圍。
隨著新政落地，吃偉哥的小女孩會不會成為最早獲益的人群之一？