研究發現替度魯肽可緩解抗精神病藥物代謝副作用

中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員張哲團隊聯合上海科技大學教授胡霽團隊，揭示了胰高血糖素樣肽-2類似物替度魯肽在緩解奧氮平誘導的代謝紊亂中的潛在作用，并發現了下丘腦腹內側核（VMH）中表達前強啡肽原（Pdyn）的神經元在這一過程中的重要作用。

奧氮平等抗精神病藥物通過抑制多巴胺和5-羥色胺受體，用于治療精神分裂癥等精神疾病，但引發了代謝副作用這一臨床難題。急性使用此類藥物或導致低體溫，長期使用常伴隨體重增加、胰島素抵抗以及2型糖尿病風險升高。盡管臨床上嘗試使用二甲雙胍或胰高血糖素樣肽-1受體激動劑來緩解這些副作用，但效果有限，尤其是對急性低體溫的改善幾近無效。研究通過小鼠模型發現，胰高血糖素樣肽-2類似物替度魯肽能夠通過激活VMH^Pdyn神經元，逆轉奧氮平對這些神經元的抑制作用，從而改善低體溫、體重增加及血糖異常等代謝紊亂。

該研究證實，VMH^Pdyn神經元是奧氮平代謝副作用的核心調控節點。研究通過化學遺傳學技術激活神經元發現，在不影響奧氮平抗精神病療效的情況下，VMH^Pdyn神經元能夠緩解奧氮平代謝副作用。進一步，研究揭示了VMH^Pdyn神經元通過投射到下丘腦和中腦區域，來調控體溫、攝食及能量代謝的神經環路機制。

上述研究為抗精神病藥物引發的代謝副作用提供了新的治療靶點，并揭示了胰高血糖素樣肽-2信號通路在中樞神經系統中的重要作用。

近日，相關研究成果以GLp-2 prevents antipsychoticsinduced metabolic dysfunction in mice為題，發表在《自然-代謝》（Nature Metabolism）上。研究工作得到國家自然科學基金委員會和科技創新-2030重大項目等的支持。

胰高血糖素樣肽-2類似物替度魯肽調節奧氮平誘導代謝紊亂示意圖