近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心等團隊，整合臨床肝癌蛋白質組學與T細胞殺傷篩選，鑒定出膽固醇酯化酶SOAT1是驅動肝癌免疫逃逸及術后復發的關鍵代謝靶點。SOAT1通過維持腫瘤細胞的代謝韌性和氧化還原穩態，幫助腫瘤抵抗CD8+ T細胞免疫攻擊；靶向SOAT1可增強抗PD-1治療和CAR-T細胞治療效果，為肝癌復發防治及免疫治療增敏提供新的代謝干預策略。
肝細胞癌術后復發是臨床治療面臨的難題。以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療革新了癌癥治療模式，但其在肝癌中的總體療效欠佳。腫瘤細胞常通過重塑代謝網絡逃逸免疫監視并抵抗治療，這在肝癌中尤為突出；肥胖和高膽固醇血癥等代謝紊亂是驅動肝癌進展和復發的重要因素。目前，哪些代謝通路驅動肝癌免疫逃逸及術后復發，缺乏系統認識。
研究團隊收集接受肝移植的肝癌患者腫瘤樣本，基于5年隨訪結果將其分為復發組與非復發組，開展蛋白質組學分析，尋找與復發相關的差異表達蛋白。研究進一步結合T細胞共培養殺傷篩選，鎖定膽固醇酯化酶SOAT1為驅動肝癌免疫逃逸和復發的關鍵代謝因子。SOAT1是定位于內質網的膽固醇酯化酶，負責將游離膽固醇轉化為膽固醇酯儲存。臨床分析顯示，SOAT1高表達患者復發率更高、總體生存更差；在接受免疫治療的肝癌患者中，SOAT1高表達者對ICI治療響應更差。多重免疫熒光發現，SOAT1表達與膽固醇代謝及CD11b+髓系細胞浸潤呈正相關。
機制研究發現了SOAT1介導免疫逃逸的分子基礎。基因敲除或藥物抑制SOAT1，導致游離膽固醇在腫瘤細胞內質網累積，進而通過SCAP介導的滯留機制抑制SREBP1/2的加工與核轉位，并抑制膽固醇和脂肪酸生物合成。這一代謝重編程帶來了雙重影響——不飽和脂肪酸及甘油磷脂合成下降，導致免疫抑制因子前列腺素E2減少，緩解腫瘤對CD8+T細胞的免疫抑制；膽固醇來源的抗氧化代謝中間產物減少，使腫瘤細胞在IFN-γ等免疫攻擊下難以維持氧化還原穩態，且脂質活性氧大量積累，提高了腫瘤細胞對CD8+T胞殺傷的敏感性。簡言之，SOAT1介導的膽固醇酯化是脂質儲存過程，也是腫瘤維持代謝韌性和氧化還原韌性、抵御免疫攻擊的重要機制。
研究進一步在多種臨床前模型中驗證了靶向SOAT1的治療潛力。在免疫健全小鼠中，敲除腫瘤細胞Soat1或使用SOAT1抑制劑阿伐麥布，均可增強腫瘤對CD8+T細胞免疫監視的敏感性，并提高PD-1抗體治療療效。在人類肝癌的動物模型中，SOAT1缺失同樣增強了GPC3特異性CAR-T細胞的殺傷效果。單細胞轉錄組測序顯示，SOAT1缺失能夠重塑腫瘤免疫微環境，并促進CD8+ T細胞浸潤。
這一策略在兩類臨床治療難點場景中展現出應用潛力。在肥胖相關肝癌模型中，SOAT1抑制聯合PD-1抗體治療取得了療效；在模擬肝移植后免疫抑制狀態的小鼠模型中，SOAT1抑制同樣能夠有效抑制腫瘤進展。同時，團隊構建他克莫司耐受型CAR-T細胞證實，即使在免疫抑制環境下，SOAT1缺失仍可增強CAR-T的抗腫瘤效果。
該團隊從臨床樣本出發，結合蛋白質組學分析、功能篩選及機制研究，鑒定出SOAT1為肝癌免疫逃逸和術后復發的關鍵代謝靶點，建立了“膽固醇酯化—代謝與氧化還原韌性—免疫逃逸”信號軸，揭示了膽固醇酯化幫助腫瘤逃逸CD8+T細胞攻擊的關鍵機制，為理解腫瘤代謝與免疫調控的交叉機制提供了新的理論依據。同時，靶向SOAT1有望成為克服肝癌免疫治療耐藥、降低術后復發風險的有效策略，尤其對肥胖相關肝癌和肝移植后患者具有臨床轉化潛力。
相關研究成果在線發表在《免疫》（Immunity）上。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項等的支持。
靶向SOAT1破壞腫瘤細胞的代謝與氧化還原韌性，增強肝癌對T細胞殺傷的敏感性