研究發現調控人神經細胞命運特化的重要機制

在國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目資助下，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員潘光錦團隊系統揭示了N⁶腺苷甲基化（m⁶A）甲基轉移酶復合物METTL3/METTL14調控人神經細胞命運特化的關鍵作用。近日，相關成果發表于《核酸研究》（Nucleic Acids Research）。

論文共同通訊作者、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院副研究員單永禮介紹，METTL3和METTL14組成的經典RNA甲基轉移酶復合物催化mRNA和一些非編碼RNA的m⁶A，調控RNA代謝過程，從而影響基因表達。以往研究表明，METTL3和METTL14在胚胎發育和多種疾病發生發展中發揮關鍵作用，但其在人類神經細胞特化過程中的具體功能尚不清楚。

此前，研究團隊研究表明，METTL3/METTL14缺失會損害核仁完整性，并導致人胚胎干細胞（hESCs）完全喪失自我更新能力。因此，團隊采用針對METTL3和METTL14的可誘導基因敲除系統，系統性地探究其在人類神經發生過程中的功能。研究證實，METTL3或METTL14的缺失會嚴重損害人胚胎干細胞向神經祖細胞（NPCs）的分化。

此外，可誘導的METTL3或METTL14缺陷型神經祖細胞表現出長期增殖能力缺陷，且無法分化為神經元。這些結果表明，METTL3和METTL14在神經細胞命運的連續特化過程中發揮關鍵調控作用。

進一步，研究團隊探索METTL3和METTL14調控人神經細胞命運特化的分子機制。研究發現，在人神經干細胞中，METTL3結合神經基因位點和染色質重構復合物相關基因位點，包括BAF復合體（Brg/Brm相關因子）組分，進一步促進這些位點的染色質可及性和基因表達。過表達BAF復合體酶活亞基BRM，能夠成功挽救METTL3缺失引起的所有神經源性缺陷（包括神經祖細胞生成受損、長期增殖能力下降及神經元分化失敗），由此建立了METTL3/METTL14與染色質重塑之間的直接關聯。

該研究系統論證了METTL3和METTL14作為關鍵表觀遺傳因子，確保人神經細胞發生過程中神經祖細胞的保真性及其神經元分化潛能的完整性。同時揭示了METTL3/METTL14與染色質重構機制在精準指導人神經細胞命運過程中的重要協同作用，這為了解人類神經細胞發育過程提供了全新視角。

相關論文信息：https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1397