研究發現ATM激酶別構調節的分子機制

　　萬事萬物都處于運動當中，細胞中的基因組也不例外，基因組可能發生突變，可能發生序列重復，種種的變故導致基因組重排和不穩定。一旦，這些細微的變化蓄積的多了，或是在某些關鍵的部分發生決定性的變化可能導致機體機能發生變化，導致疾病甚至癌癥的發生。基因組穩定性維持是一切生命活動的基礎，然而，多種外源和內源因素產生的廣泛DNA損傷和復制壓力，構成了基因組不穩定的主要來源。ATM和 ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)激酶分別啟動細胞對DNA雙鏈斷裂損傷和DNA單鏈斷裂損傷/不穩定復制叉的DNA損傷應答響應。解析ATM和ATR激酶的三維結構，并在此基礎上理解ATM和ATR活性嚴謹調控的分子機制，不僅具有闡明基因組穩定性調控的重大科學意義，也將對腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發起到重要指導作用。

　　5月16日，國際學術期刊Cell Research 在線發表了中國科學技術大學生命科學學院教授蔡剛課題組題為Structural basis of allosteric regulation of Tel1/ATM kinase 的研究論文，闡明了基因組穩定性調控核心激酶-ATM (ataxia-telangiectasia mutated)別構調節的分子機制。

　　在前期工作中，蔡剛課題組報道了ATM和ATR激酶首個高分辨率冷凍電鏡結構，發現并命名幾個關鍵調控結構域、闡明其作用機理，揭示了ATM/ATR激酶活性嚴謹調控的分子機制（Nature Communications, 2016； Science, 2017）。然而，ATM/ATR激酶如何識別、篩選、催化底物，以及激酶活性精細調節的分子機制尚不清楚。為了回答這個問題，蔡剛課題組解析了ATM激酶多種不同功能狀態的高分辨率結構，清晰描繪了ATM激活過程的多個階段，鑒定了ATM激酶底物募集和結合通道，并發現多種關鍵翻譯后修飾和活化突變位點集中分布在這個通道上，揭示了ATM招募和篩選底物的機制。此外，發現ATM和ATR激酶活性中心的底物結合口袋具有高度保守的結構特征：PRD通過與活化環的直接相互作用錨定活化環、封堵底物結合口袋。ATM催化所必需的活化環的運動嚴格依賴PRD以及底物結合和輸送通道的協同變化。該研究揭示了ATM激酶變構調節的網絡，對于底物識別、招募和催化磷酸化具有重要意義。

　　蔡剛課題組博士研究生辛吉瑀、博士后許柱、研究員王雪娟為文章共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金、國家重大研究計劃和合肥微尺度物質科學國家研究中心的資助，并獲得中科院生物物理所生物成像中心的儀器和技術支持。